MI-503

MI-503是一种有效的、选择性的Menin-MLL抑制剂，IC50为14.7 nM。在人类MLL白血病细胞系中，具有显著的生长抑制效果（GI=250 nM-570 nM），但是在不具有MLL易位的人类白血病细胞中，效果甚微。MI-503用于抑制体内阻止MLL白血病进展的menin-MLL相互作用。

Target	Value
Menin-MLL interaction (Cell-free assay)	14.7 nM

用MI-503处理转化了MLL-AF9致癌基因的小鼠骨髓细胞（BMC），会出现大幅的生长抑制作用，处理7天后，GI50=0.22 μM。MI-503的细胞生长抑制作用是时间依赖性的，处理7-10天后，影响显著。MI-503在诱导MLL白血细胞分化方面十分有效，能大量地增强CD11b的表达(CD11b是骨髓分化标记)，同时伴随着c-kit(白血病干细胞相关标记)表达减少。在MLL白血病细胞中，处理以<1 μM的MI-503也能导致Hoxa9和Meis1表达水平的显著降低，MLL融合蛋白的下游靶基因大幅度上调。

MI-503在小鼠中具有良好的药物类属性，包括代谢稳定性、药代动力学。它能够在体内阻止血液系统恶性肿瘤并减少MLL白血病肿瘤负荷。进行单词静脉注射或口服后，MI-503在周边血液能达到高水平，其口服生物利用度也很高（~75%）。延长MI-503的处理时间（38天），在小鼠中不会引起毒性作用，体重没有变化，肝脏和肾脏组织形态没有变化。MI-503能够大幅改善MLL白血病小鼠的生存，而不影响正常的造血功能。