氢溴酸加兰他敏

氢溴酸加兰他敏(Galantamine Hydrobromide)又称为强肌片、尼瓦林、11-甲基-3-甲氧基-4a,5,9,10,11,12-六氢-6H-苯并呋喃[3a,3,2-ef][2]苯并氮杂卓-6-醇氢溴酸盐，是从石蒜属植物中分离出的一种生物碱。我国于60年代从国产紫花石蒜、红花石蒜等分离得到，并于1977年收载于中国药典中，其氢溴酸盐为白色结晶性粉末，无臭，味苦。溶于水，微溶于乙醇，不溶于氯仿、丙酮、乙醚。吸收系数(50 ug 在 1 ml 水中):在289nm 的波长处，吸收系数为79.6～86.2。主用于重症肌无力、脊髓灰白质炎静止期和后遗症，也用于儿童脑性痹、多发性神经炎、脊神经根炎及由于神经系统疾病或外伤所引起的感觉运动障碍等。临床上还用于治疗阿尔茨海默氏病，对痴呆患者和脑器质性病变引起的记忆障碍亦具有明显治疗作用。
加兰他敏是50年代前苏联学者所发现的菲啶类生物碱，是可逆性胆碱酯酶(ChE)抑制剂，能选择性地抑制真性胆碱酯酶(AChE)。加兰他敏属于第二代乙酰胆碱酯酶抑制剂药物，其药物成份与欧洲山区水仙花鳞茎提取的生物碱相同，该植物药在一些国家、地区已经有过30多年的临床应用，用于治疗逆转神经肌肉阻滞、重症肌无力和幼儿脑型麻痹症等。氢溴酸加兰他敏为加兰他敏的氢溴酸盐，是一种胆碱酯酶抑制药，可从石蒜科植物中石蒜提取。在英国1998年进行的Ⅲ期临床试验表明，该药有抑制乙酰胆碱酯酶及调节烟碱受体的双重作用机制。因此，加兰他敏可改善早老性痴呆患者的认知能力，并已作为治疗轻度至重度阿尔茨海默病（Alzheimer disease, AD）的药物，在欧共体国家上市。《中国药典》收载了氢溴酸加兰他敏原料及注射剂。临床上主要用于治疗脊髓灰质炎（小儿麻痹症）后遗症、肌肉萎缩及重症肌无力等，可用于替代甲硫酸新斯的明拮抗氯化筒箭毒碱，但效能弱，用量比甲硫酸新斯的明多10倍。静注氢溴酸加兰他敏0.5mg/kg，可迅速逆转注射氢溴酸东莨菪碱所致的中枢抗胆碱作用。也可用于儿童脑型麻痹、外伤性感觉运动障碍、多发性神经炎及脊神经根炎等。白色结晶性粉末，无臭，味苦，溶于水，微溶于乙醇，不溶于丙酮、氯仿、乙醚和苯。氢溴酸加兰他敏可由石蒜科植物石蒜中提取，其提取分离与制备流程为：
第一步：总碱的提取

第二步：加兰他敏的分离

第三步：氢溴酸加兰他敏的制备
氢溴酸加兰他敏为叔氨基生物碱，是一种可逆性胆碱酯酶竞争性抑制剂。随着人们对阿尔茨海默病（AD）发病机制认识的深入，于80年代初开始进行本品治疗AD的研究。1987年，美国学者Bonnie等率先获得了氢溴酸加兰他敏治疗AD的专利，此后，各国相继开展了与此相关的药理学、药效学和药代动力学试验。结果表明，氢溴酸加兰他敏作为第二代胆碱酯酶抑制剂，在神经突触中，通过与乙酰胆碱竞争同胆碱酯酶的结合，阻断此酶对乙酰胆碱的降解，进而增加脑内乙酰胆碱的浓度。1989年Miliailova等报道了氢溴酸加兰他敏在人体内的药动学研究结果。研究证明，皮下注射和口服有同样好的生物利用度。本品一日给药8-32mg时，药动学呈线性相关。口服本品片剂每次4mg，一日2次，血清半衰期(t1/2)为5-7h，达峰时间(Tmax)平均为0.5-lh，蛋白结合率为20%。近50%的药物经尿排除，其中25%为原型药，20%代谢为O一脱甲基加兰他敏一葡萄糖醛酸荃，5%为N一脱甲基表加兰他敏，代谢为表加兰他敏或加兰他敏酮的少于2%。本品在小鼠组织中的分布水平与血浆水平的比值分别为：红细胞1.3，脑2.1，肝5.0，而肾脏中的浓度约为血浆中的10倍。适用于良性记忆障碍，提高患者指向记忆，联想学习、图象回忆、无意义图形再认及人像回忆等能力。对痴呆患者和脑气质性病变引起的记忆障碍亦有改善作用。氢溴酸加兰他敏具有潜在的削弱抗胆碱功能药物治疗效果的作用
与类胆碱作用物以及其他胆碱酯酶抑制剂合用具有协同作用
与甲氰咪胍酮康唑合用可提高本品的生物利用度
与红霉素合用可减低本品的疗效
有报道氢溴酸加兰他敏与地高辛合用时可出现房室传导阻滞神经系统：常见有疲劳头晕眼花头疼发抖失眠梦幻罕见有张力亢进感觉异常失语症和动力机能亢进等
胃肠系统：腹胀反胃呕吐腹痛腹泻厌食及体重减轻消化不良等
心血管系统：可见心动过缓心律不齐低血压罕见
血液系统：贫血可见偶见血小板减少症
内分泌和代谢系统：偶见血糖增高曾有低血钾症的报道.对氢溴酸加兰他敏过敏者禁用
加兰他敏为胆碱酯酶抑制剂在麻醉的情况下禁止使用
心绞痛和心动过缓的患者禁用
严重哮喘或肺功能障碍的病人禁用
重度肝脏损害者禁用
重度肾脏损害者禁用
机械性肠梗阻的病人禁用胆碱酯酶抑制剂(Cholinesterase inhibitor),逆转东莨菪碱引起的失忆

氢溴酸加兰他敏用于神经系统疾病及外伤所致运动障碍、多发神经炎、脊神经根炎等。

1. 在-50℃下，将三仲丁基硼氢化锂（L-selectride，1M THF溶液，360.8mL）缓慢滴加到(4aS,8aS)-3-甲氧基-11-甲基-9,10,11,12-四氢-4aH-苯并[2,3]苯并呋喃[4,3-cd]氮杂卓-6(5H)-酮（50g，0.175mol）在THF（1000mL）中的悬浮液中。 2. 将反应混合物在-50至-45℃下搅拌1小时，随后继续搅拌3小时，通过HPLC监测反应进度。 3. 反应完成后，加入40%过氧化氢水溶液（85g，1mol）淬灭反应，随后加入亚硫酸钠水溶液以分解过量过氧化物。 4. 减压浓缩反应混合物，用甲苯（1250mL）萃取产物。 5. 将有机相在50-55℃下减压浓缩，得到油状(4aS,6R,8aS)-3-甲氧基-11-甲基-5,6,9,10,11,12-六氢-4aH-苯并[2,3]苯并呋喃并[4,3-cd]氮杂卓-6-醇（加兰他敏碱）。 6. 将加兰他敏碱溶于乙醇（200mL）和去离子水（50mL）的混合溶剂中，加入48%氢溴酸水溶液（31.09g，0.185mol），在15-20℃下搅拌2小时。 7. 过滤收集产物，50-55℃真空干燥，得到白色结晶粉末状的(4aS,6R,8aS)-3-甲氧基-11-甲基-5,6,9,10,11,12-六氢-4aH-苯并[2,3]苯并呋喃并[4,3-cd]氮杂卓-6-醇氢溴酸盐（55g，产率85.4%）。 8. 产物经HPLC测定色谱纯度为99.85%，对映体纯度为100%，熔点为253℃（分解），比旋光度[α]25D = -96.5（c 0.1，水）。 9. 产物的结构通过IR、1H NMR、13C NMR和HRMS进行了确认。

参考文献：

[1] Organic Process Research and Development, 1999, vol. 3, # 6, p. 425 - 431

[2] Tetrahedron Asymmetry, 2014, vol. 25, # 2, p. 117 - 124

[3] Tetrahedron Letters, 1998, vol. 39, # 15, p. 2087 - 2088