雷沙吉兰
| 中文名称 | 雷沙吉兰 |
|---|---|
| 中文同义词 | 雷沙吉兰-13C3甲磺酸;(R)-N-(2-丙炔基)-2,3-二氢茚-1-胺;甲磺酸雷沙吉兰-13C3;雷沙吉兰;(R)-2,3-二氢-N-2-丙烯基-1H-茚-1-胺;雷沙吉兰(游离碱);酒石酸雷沙吉兰;拉沙吉兰杂质 |
| 英文名称 | Rasagiline |
| 英文同义词 | Rasagiline -13C3;Rasagiline;(R)-N-2-Propynyl-1-indanamine;1H-Inden-1-amine, 2,3-dihydro-N-2-propynyl-, (1R);1-Indanamine, N-2-propynyl-, (R)-;Unii-003N66ts6t;(1R)-N-(prop-2-yn-1-yl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-aMine;(R)-N-(prop-2-yn-1-yl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-aMine |
| CAS号 | 136236-51-6 |
| 分子式 | C12H13N |
| 分子量 | 171.24 |
| EINECS号 | |
| 相关类别 | 医药中间体;小分子抑制剂;对照品-杂质对照品;医药原料;标准品;ZELNORM |
| Mol文件 | 136236-51-6.mol |
| 结构式 |  |
雷沙吉兰 性质
| 熔点 | 148 °C |
|---|---|
| 沸点 | 305.5±30.0 °C(Predicted) |
| 密度 | 1.05±0.1 g/cm3(Predicted) |
| 储存条件 | under inert gas (nitrogen or Argon) at 2–8 °C |
| 溶解度 | 溶于二氯甲烷 |
| 形态 | 固体 |
| 酸度系数(pKa) | 6.95±0.20(Predicted) |
| 颜色 | 灰白色至浅米色至橙色 |
| 稳定性 | 感光 |
| InChI | InChI=1S/C12H13N/c1-2-9-13-12-8-7-10-5-3-4-6-11(10)12/h1,3-6,12-13H,7-9H2/t12-/m1/s1 |
| InChIKey | RUOKEQAAGRXIBM-GFCCVEGCSA-N |
| SMILES | [C@H]1(NCC#C)C2=C(C=CC=C2)CC1 |
帕金森病（parkinson's disease，PD）是一种常见的慢性神经系统退行性疾病。各年龄段均可发病，但以中老年居多。随着人口老龄化，其发病率逐年上升，且发病人群呈现年青化趋势，给家庭和社会造成了沉重负担。目前左旋多巴（L-dopa）仍是治疗PD最有效的药物，但在使用2 ～ 5 年后会出现疗效减退及远期副作用，如运动波动（包括剂末现象、开关现象和冻结现象）和异动症（包括双相异动症和肌张力障碍）等。
雷沙吉兰(rasagiline, 商品名Azilect)是一种帕金森病治疗药物，由Lundbeck公司和Teva公司长期结盟联合开发的帕金森病(PD)治疗药物,系一种新颖、有效的第2 代选择性单胺氧化酶B(MAO-B)抑制剂。该药于2005年1月第1次获准在以色列上市, 随后于2005年2月获欧盟批准, 2005 年6月首次在欧盟国家英国上市, 并已获得FDA的可批准函。
雷沙吉兰属于不可逆性B型单胺氧化酶(MAO-B) 选择性抑制剂，可抑制多巴胺降解，增加多巴胺蓄积；同时减少突触前膜对多巴胺的再摄取，促进多巴胺的释放，改善PD患者的临床症状。它在防止1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(1 -methyl -4 -phenyl -1,2,3,6 -tetrahydropyridine，MPTP)导致的震颤麻痹方面比司来吉兰有效5倍。雷沙吉兰的主要代谢产物1-(R)-氨基茚满没有苯丙胺类的成瘾性。除了抑制单胺氧化酶B，雷沙吉兰还能阻止线粒体过滤孔的打开，减少细胞色素C 的释放，改变抗凋亡基因和蛋白，抑制甘油醛-3-磷酸脱氢酶的核转位，增加神经营养因子。在临床研究中，雷沙吉兰单一疗法效果温和，是有效的单药或辅助左旋多巴治疗，早期和晚期PD的药物。研究已证实，早期使用雷沙吉兰对治疗震颤麻痹效果好，并且可能有延缓疾病进程的作用，现已被广泛用于临床。
本品吸收迅速, 0.5h后达血浆峰值(ρmax), 单次剂量后绝对生物利用度为36%, 食物不会影响本品的达峰时间, 但ρmax和AUC 可能会分别降低60%和20%, 与高脂食物合用时由于AUC影响不中很明显, 因此本品可与或不与食物合用。
分布
单次静脉注射剂量后本品的平均分布体积为243L, 血浆蛋白结合率约为60%～70%。
代谢
本品在排泄前几乎完全在肝中发生生物转化, 代谢途径主要为N-脱烷基化和/或羟基化产生1-aminoindan , 3-羟基-N-炔丙基-1- aminoindan 和3-羟基-1-aminoindan , 体外试验显示2 条代谢途径均依赖CYP450 酶系, 主要是CYP1A2。将雷沙吉兰与其代谢物鳌合发现其主要的消除途径是产生葡糖苷酸。Aminoindan 是主要的活性代谢物, 但其MAO-B抑制作用很弱。
排泄
本品的代谢物主要通过尿液(62.6 %), 其次是粪便(21.8%), 38 d 后测定的总排泄量可达口服剂量的84.4%, 只有1%以下的以原型从尿液中排泄。本品在剂量0.5～2mg范围内呈药动学线性关系, 消除相衰期为0.6～2h。司来吉兰是一种不可逆的单胺氧化酶B型抑制剂，能延缓疾病进展(约9个月)，并推迟左旋多巴的使用时间。虽然司来吉兰使用1 年后，其延缓疾病进展的效果开始减弱，但能显著改善运动症状。研究表明，用左旋多巴治疗的PD患者中，服用司来吉兰能显著延缓疾病进展、减少左旋多巴药效消退，少见开关现象和冻结现象，并能推迟左旋多巴的使用且有更好的远期疗效。左旋多巴是治疗PD 最有效的口服药物，起着补充多巴胺( DA) 神经递质的作用，能减轻震颤，对动作过缓与强直的改善最为显著，但长期应用“开-关”效应、剂末效应等不良反应明显。临床常联合用药，减少左旋多巴用量以缓解不良反应。如与DA 受体激动剂、单胺氧化酶( MAO) -B 抑制剂及儿茶酚胺-O-甲基转移酶( COMT) 抑制剂合用。然而，随着用药时间的延长，不良反应仍会增加。雷沙吉兰不能与其它MAO 抑制剂或哌替啶合用, 合用后有可能出现高血压危象。若必须使用则两者用药时间应至少间隔14 d。不能与氟西汀或氟伏沙明合用, 停用氟西汀后至少5 周可起用雷沙吉兰或停用雷沙吉兰至少14 d 后可起用氟西汀或氟伏沙明。也不能与三环类/四环类抗抑郁剂合用, 有报道出现严重的不良反应。
体外代谢研究结果显示, 由于CYP4501A2 为雷沙吉兰的主要代谢酶, 因此, 其与环丙沙星(CYP1A2 抑制剂)合用后前者的AUC 可增加83 %, 因此与CYP1A2 抑制剂合用时可能会改变雷沙吉兰的血浆水平, 应给予注意。
雷沙吉兰不与右美沙芬或拟交感神经药如感冒药中的麻黄碱或伪麻黄碱等合用。
有关雷沙吉兰的帕金森病治疗药物、作用机制、药物相互作用、禁忌等是由Chemicalbook的东方编辑整理。(2016-03-02)轻度肝功能损害者；欲怀孕者；哺乳期妇女慎用, 对本制剂中任一种成分过敏者；严重肝功能损害者；同时使用单胺氧化酶抑制剂或哌替啶者禁用。
雷沙吉兰(rasagiline, 商品名Azilect)是一种帕金森病治疗药物，由Lundbeck公司和Teva公司长期结盟联合开发的帕金森病(PD)治疗药物,系一种新颖、有效的第2 代选择性单胺氧化酶B(MAO-B)抑制剂。该药于2005年1月第1次获准在以色列上市, 随后于2005年2月获欧盟批准, 2005 年6月首次在欧盟国家英国上市, 并已获得FDA的可批准函。
雷沙吉兰属于不可逆性B型单胺氧化酶(MAO-B) 选择性抑制剂，可抑制多巴胺降解，增加多巴胺蓄积；同时减少突触前膜对多巴胺的再摄取，促进多巴胺的释放，改善PD患者的临床症状。它在防止1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(1 -methyl -4 -phenyl -1,2,3,6 -tetrahydropyridine，MPTP)导致的震颤麻痹方面比司来吉兰有效5倍。雷沙吉兰的主要代谢产物1-(R)-氨基茚满没有苯丙胺类的成瘾性。除了抑制单胺氧化酶B，雷沙吉兰还能阻止线粒体过滤孔的打开，减少细胞色素C 的释放，改变抗凋亡基因和蛋白，抑制甘油醛-3-磷酸脱氢酶的核转位，增加神经营养因子。在临床研究中，雷沙吉兰单一疗法效果温和，是有效的单药或辅助左旋多巴治疗，早期和晚期PD的药物。研究已证实，早期使用雷沙吉兰对治疗震颤麻痹效果好，并且可能有延缓疾病进程的作用，现已被广泛用于临床。
雷沙吉兰是一种选择性和不可逆的单胺氧化酶丙炔胺抑制剂，用于增加纹状体受体多巴胺的可用性，作为一种治疗帕金森病的方法。主要化学结构为N-炔丙基-1-aminoindan, 为不可逆性MAO-B 选择性抑制剂, 能增强多巴胺的传递信号, 阻断脑内多巴胺分解, 同时, 其可升高纹状体内多巴胺细胞外水平, 升高后的多巴胺水平及其后多巴胺能活性的升高可调节多巴胺能运动功能障碍。另外, 与其它抗PD 药物不同的是, 雷沙吉兰还具有神经保护作用。其S-异构体(TVP1022, MAO抑制活性很弱)在加入各种神经毒素的神经细胞培养物试验中, 二者均显示有神经保护作用, 暗示雷沙吉兰抑制MAO 的作用不是产生神经保护作用的必要条件, 而可能与其结构中炔丙基胺(propargylamine)部分有关, 后者通过激活Bcl-2 和下调Bax 蛋白系可保护线粒体的活性和线粒体的渗透转运孔。雷沙吉兰通过蛋白激酶C 和有丝分裂原激活蛋白激酶依赖性活化alpha-分泌酶可将淀粉蛋白样前体(APP)转化为具有神经保护及神经营养作用的可溶性APPalpha (sAPPalpha),从而增强神经生长因子 神经胶质细胞衍生的神经元营养因子(glial cell-derived neurotrophic factor , GDNF)和脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor , BDNF)的表达。因此, 雷沙吉兰具有神经保护作用、神经成形作用和长期增效作用。
图1为雷沙吉兰的结构式
本品吸收迅速, 0.5h后达血浆峰值(ρmax), 单次剂量后绝对生物利用度为36%, 食物不会影响本品的达峰时间, 但ρmax和AUC 可能会分别降低60%和20%, 与高脂食物合用时由于AUC影响不中很明显, 因此本品可与或不与食物合用。
分布
单次静脉注射剂量后本品的平均分布体积为243L, 血浆蛋白结合率约为60%～70%。
代谢
本品在排泄前几乎完全在肝中发生生物转化, 代谢途径主要为N-脱烷基化和/或羟基化产生1-aminoindan , 3-羟基-N-炔丙基-1- aminoindan 和3-羟基-1-aminoindan , 体外试验显示2 条代谢途径均依赖CYP450 酶系, 主要是CYP1A2。将雷沙吉兰与其代谢物鳌合发现其主要的消除途径是产生葡糖苷酸。Aminoindan 是主要的活性代谢物, 但其MAO-B抑制作用很弱。
排泄
本品的代谢物主要通过尿液(62.6 %), 其次是粪便(21.8%), 38 d 后测定的总排泄量可达口服剂量的84.4%, 只有1%以下的以原型从尿液中排泄。本品在剂量0.5～2mg范围内呈药动学线性关系, 消除相衰期为0.6～2h。司来吉兰是一种不可逆的单胺氧化酶B型抑制剂，能延缓疾病进展(约9个月)，并推迟左旋多巴的使用时间。虽然司来吉兰使用1 年后，其延缓疾病进展的效果开始减弱，但能显著改善运动症状。研究表明，用左旋多巴治疗的PD患者中，服用司来吉兰能显著延缓疾病进展、减少左旋多巴药效消退，少见开关现象和冻结现象，并能推迟左旋多巴的使用且有更好的远期疗效。左旋多巴是治疗PD 最有效的口服药物，起着补充多巴胺( DA) 神经递质的作用，能减轻震颤，对动作过缓与强直的改善最为显著，但长期应用“开-关”效应、剂末效应等不良反应明显。临床常联合用药，减少左旋多巴用量以缓解不良反应。如与DA 受体激动剂、单胺氧化酶( MAO) -B 抑制剂及儿茶酚胺-O-甲基转移酶( COMT) 抑制剂合用。然而，随着用药时间的延长，不良反应仍会增加。雷沙吉兰不能与其它MAO 抑制剂或哌替啶合用, 合用后有可能出现高血压危象。若必须使用则两者用药时间应至少间隔14 d。不能与氟西汀或氟伏沙明合用, 停用氟西汀后至少5 周可起用雷沙吉兰或停用雷沙吉兰至少14 d 后可起用氟西汀或氟伏沙明。也不能与三环类/四环类抗抑郁剂合用, 有报道出现严重的不良反应。
体外代谢研究结果显示, 由于CYP4501A2 为雷沙吉兰的主要代谢酶, 因此, 其与环丙沙星(CYP1A2 抑制剂)合用后前者的AUC 可增加83 %, 因此与CYP1A2 抑制剂合用时可能会改变雷沙吉兰的血浆水平, 应给予注意。
雷沙吉兰不与右美沙芬或拟交感神经药如感冒药中的麻黄碱或伪麻黄碱等合用。
有关雷沙吉兰的帕金森病治疗药物、作用机制、药物相互作用、禁忌等是由Chemicalbook的东方编辑整理。(2016-03-02)轻度肝功能损害者；欲怀孕者；哺乳期妇女慎用, 对本制剂中任一种成分过敏者；严重肝功能损害者；同时使用单胺氧化酶抑制剂或哌替啶者禁用。
安全信息
| 海关编码 | 2921490090 |
|---|---|
| 毒害物质数据 | 136236-51-6(Hazardous Substances Data) |
| 更新日期 | 产品编号 | 产品名称 | CAS号 | 包装 | 价格 |
|---|---|---|---|---|---|
| 2024/01/25 | HY-14605A | 雷沙吉兰 Rasagiline | 136236-51-6 | 50mg | 1000元 |
| 2024/01/25 | HY-14605A | 雷沙吉兰 Rasagiline | 136236-51-6 | 10 mM * 1 mLin DMSO | 1100元 |