替莫唑胺

替莫唑胺是第一个口服有效的咪唑并四嗪类抗肿瘤药物，属于第二代具有抗肿瘤活性的烷化剂，口服后不需肝内代谢激活，特点是易透过血脑屏障，耐受性好且与其他药物没有叠加毒性，与放射治疗具有协同疗效，适用于常规治疗后复发的恶性胶质瘤，如多形性胶质母细胞瘤或退行性星形细胞瘤，也是治疗转移性黑色素瘤的一线用药。
替莫唑胺由英国癌症研究集团合成，后转让给美国Schering-Plough公司开发。该药与现有抗肿瘤药物不同，它具有新颖的化学结构，属咪唑并四嗪衍生物，替莫唑胺不直接发挥作用，在生理pH下，它经非酶途径快速转化为活性化合物MTIC［5-(3-甲基三氮烯-1-)咪唑-4-酰胺］。人们认为MTIC的细胞毒性主要源于其DNA烷基化(甲基化)作用，烷基化主要发生在鸟嘌呤的O6和N7位。替莫唑胺经基础和临床研究证实对最常见的一些神经胶质细胞瘤有效，1999年先后被欧盟和美国批准上市，其中美国的获准适应症为多形性成胶质细胞瘤和退行性星型细胞瘤等神经胶质细胞瘤的二线治疗，欧盟所属国家的获准适应症为常规治疗后病情仍有发展或复发的多形性成胶质细胞瘤。替莫唑胺对多形性成胶质细胞瘤作用在欧洲得到了更多的认可。
以上信息由ChemicalBook的晓楠编辑整理该药口服吸收完全，生物利用度近100%，在鼠系肿瘤模型中显现广谱活性并能透过人的血脑屏障。替莫唑胺的细胞毒效应源于它对DNA碱基的强甲基化作用。在碱性条件下，替莫唑胺可迅速断裂生成活性甲基重氮离子。由于脑瘤较周边组织具有更高的碱性，故该药的激活能相对集中发生于肿瘤部位，抗肿瘤作用强且呈一定的选择性，副作用谱也有改善，骨髓毒性较小，患者耐受性提高。遗传毒性：替莫唑胺对体外细菌有致突变作用（Ames试验），对哺乳细胞染色体有致裂变作用（人外周血清淋巴细胞试验）。
生殖毒性：目前尚未进行替莫唑胺的生殖毒性研究，但大鼠和狗的重复给药毒性研究表明，大鼠和狗给药剂量分别为50mg/m2和125mg/m2（按体表面积计算，分别约相当于最大推荐人日用量的1/4和5/8）时，本品对动物睾丸有毒性，表现为合胞体细胞（即未成熟精子）出现和睾丸萎缩。
致癌性：尚未进行替莫唑胺的常规致癌试验。给大鼠每隔28天连续5天给予替莫唑胺125mg/m2 （按体表面积计算、与最大推荐人日用量相当），给药3个周期后，雌性和雄性大鼠均产生乳腺癌。以25、50、125mg/ m2 (按体表面积计算，大约相当于最大推荐人日用量的1/8到1/2)给药6个周期后，所有剂量组动物均出现乳腺癌：高剂量组在心脏、眼、精囊、唾液腺、腹腔、子宫及前列腺等组织出现纤维肉瘤，还出现精囊癌、心脏神经鞘瘤、视神经癌、哈德氏腺癌，另外可见动物皮肤、肺、垂体、甲状腺等组织产生腺瘤。替莫唑胺治疗复发性多形性成胶质细胞瘤的作用经临床试验确认是安全、有效的。一项Ⅱ期随机对照试验结果表明，225例首次复发的多形性成胶质细胞瘤患者经替莫唑胺或丙卡巴肼(每56天连用28 d，每天口服125～150 mg/m2)，分别治疗6个月，替莫唑胺组患者的病情无进展。存活率和总存活率分别为21%和60%，明显高于丙卡巴肼组的8%和44%。替莫唑胺患者的平均病情无进展存活时间和总存活时间分别为2.9和 7.3个月，也明显高于丙卡巴肼组的1.9和 5.8个月。试验还在治疗开始后的第3个月和第6个月进行了健康相关生活质量的评估，结果亦证实替莫唑胺组有更多的患者生活质量有所提高或保持稳定。
替莫唑胺的主要不良反应是可预见并易于处理的短暂和无积蓄性的骨髓抑制，试验中的发生率为24%。替莫唑胺也易致患者产生轻至中度的恶心和呕吐，但用常规止吐疗法可予以预防。替莫唑胺对复发性多形性成胶质细胞瘤的疗效和药物不良反应性均明显优于现有的标准药物丙卡巴肼。替莫唑胺对新近诊出的多形性成胶质细胞瘤的治疗是有效的。一项小型Ⅱ期试验结果表明，33例此类患者经替莫唑胺(200mg/m2)治疗后，有17例患者获得了完全或部分缓解，另有4 例患者病情稳定。17例患者从病情获缓解到病情进展的平均时间为7个月，而治疗无响应者为2个月，他们的平均存活时间分别为12个月和6个月。但替莫唑胺对新诊退行性星型细胞瘤的作用目前还不清楚。
替莫唑胺对神经胶质细胞瘤，尤其对最为常见的多形性成胶质细胞瘤作用显著，无论是在肿瘤响应率，还是在患者存活率和耐受性。更重要的是患者的生活质量均明显优于现有标准药物丙卡巴肼，从而使此类肿瘤的治疗迈出了可喜的一步。替莫唑胺对进行性转移性黑素瘤一线治疗的作用也已经临床试验得到肯定，并在欧、美等国提出了应用的申请。最近刚发表的一项Ⅲ期随机对照试验结果表明，305例上述患者经替莫唑胺(200 mg/m2)和达卡巴嗪(每21天连用5d，每天 250 mg/m2)治疗后，替莫唑胺组患者的总存活时间和治疗响应率分别为7.9个月和 13.5%，优于达卡巴嗪组的5.7个月和 12.1%。替莫唑胺组患者的耐受性好于达卡巴嗪组，以生理功能降低为指标的生活质量评估也明显优于达卡巴嗪组(治疗3个月后的下降率分别为18%和42%)。黑素瘤属罕见皮肤瘤，它虽仅占全部皮肤癌的约4%，但死亡率却占全部皮肤癌的约79%，而达卡巴嗪是其目前使用的标准药物。替莫唑胺已对难治性的神经胶质细胞瘤和黑素瘤显现出相当高的临床疗效，值得重视。DE 3237255;US 5260921从二氯甲烷结晶，熔点212℃(分解)。UV最大吸收(95%乙醇)：327nm。抗肿瘤药。在体内可自发和很快地降解产生活性代谢物MTIC，而产生抗肿瘤作用。用作抗肿瘤药5-氨基-4-甲酰胺基咪唑经亚硝酸重氮化后，再和异氰酸甲酯在二氯甲烷中反应，环合得到替莫唑铵。