洛美沙星

洛美沙星又称罗氟哌酸、罗麦沙星、罗氟酸、洛美灵、为第三代长效喹诺酮类抗菌素，其盐酸盐为白色至灰黄色粉末，通过抑制细菌的DNA旋转酶，使DNA的复制、转录、修复受阻，从而达到杀菌作用，不论细菌处活跃增殖期和静止期，都能杀灭。对革兰阳性菌、革兰阴性菌及铜绿假单胞菌，均有较强的抗菌作用，体外研究表明，洛美沙星对革兰阳性菌的抗菌效力，强于依诺沙星，与诺氟沙星、氧氟沙星相似;对革兰阴性菌的抗菌效力，弱于诺氟沙星、氧氟沙星，与依诺沙星相近。但体内抗感染效果，强于上述药物。药代动力学性质近似于氧氟沙星。但对金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌、大肠埃希菌的抗菌活性为氧氟沙星的1～3倍，是诺氟沙星的2～4倍;对大多数厌氧菌的活性稍弱于氧氟沙星，但优于诺氟沙星。与其他抗菌药物无交叉耐药性，但与同类药物间可存在部分交叉耐药。口服吸收迅速而完全，Tmax为1h。可广泛地分布于各组织及体液中，其中在皮肤、肌肉、肝、肾、前列腺、扁桃体以及唾液、泪液、痰液中的药物浓度明显高于血药浓度;其他组织(除脑组织)中药物浓度和血药浓度相近。t1/2为7～8h。体内几乎不被代谢，48h内有70%～80%的药物以原形自尿中排出。本品与其他奎诺酮类显示交叉耐药性。
抗菌谱包括：主要大肠杆菌、流感噬血杆菌、肺炎克雷白菌、奇异变形杆菌、枸橼酸杆菌、腐生葡萄球菌、铜绿假单胞菌等。尚对金葡菌、表皮葡萄球菌、气单胞菌、肠杆菌属、普通威登菌、沙雷杆菌以及军团菌等的某些菌株有一定的抗菌作用。口服后吸收完全，生物利用度为95%～98%，单次空腹口服Tmax为1.5小时，口服400mg后，Tmax为3.0～ 5.2mg/L。吸收后在体内分布广，大多组织体液中药物浓度超过血浓度。T1/2为7.75小时，65%药物以原形由尿排出。本品与食物共用，可使Tmax延迟、Cmax和AUC降低，老年人可因肾功能降低而排泄延缓。本品在气管黏膜、扁桃体、前列腺、痰、胆囊、泪液、唾液和牙龈等组织中药物浓度高于血液浓度，消除T1/2为6～7小时，主要经肾脏以原形从尿中排泄。适用于敏感菌引起慢性支气管炎急性发作、支气管扩张伴感染、急性支气管炎、肺炎等呼吸道感染以及泌尿生殖系统感染、腹腔感染、胆道感染、肠道感染、伤寒感染、皮肤软组织感染等。口服或静滴，一日400～600mg， qd～bid。疗程3～14日不等，根据病种病情而定。用作经尿道操作及经直肠前列腺活检的预防用药时，在操作前1～6小时400mg单剂顿服。肾功能不全的患者需调整用药剂量。
洛美沙星可用于敏感菌所致的下列感染：
(1)泌尿生殖系统感染：包括单纯性和复杂性尿路感染、急慢性前列腺炎、淋球菌尿道炎或宫颈炎(包括产酶株所致者)、急性膀胱炎、急性肾盂肾炎等。
(2)呼吸系统感染：包括咽喉炎、扁桃腺炎、鼻窦炎、中耳炎、慢性支气管炎急性发作、慢性阻塞性肺疾病急性发作(国外资料)、支气管扩张伴感染、急性支气管炎、肺炎等。
(3)消化系统感染：包括肠炎、胆囊炎、肛周脓肿等。
(4)手术感染的预防(如用于经直肠前列腺穿刺活检和尿道手术时以预防泌尿道感染)。
(5)本药滴眼液可用于外眼部感染，如结膜炎、角膜炎、角膜溃疡、泪囊炎等。
(6)本药滴耳液适用于敏感细菌所致的中耳炎、外耳道炎、鼓膜炎。
(7)其他：伤寒、骨和关节感染、皮肤软组织感染以及败血症等全身感染。本品的不良反应较多，应多方面加以注意，如恶心、头痛、光敏、眩晕、腹泻出现率均>1%; 其他尚有口干、潮红、多汗、疲乏、胸背痛、畏寒、过敏、面部水肿、感冒症状、血压波动、心动过速或过缓等多种心律失常、心衰，心、脑、肺血管栓塞，消化道出血、耳痛、耳鸣、淋巴结病、纤溶病、痛风、低血糖、肌肉痉挛、眼病、视觉异常、精神错乱、哮喘、味觉异常、血尿、尿闭、心肌病等。女性可出现各类阴道疾病; 男性可出现睾丸炎、附睾炎等。可出现转氨酶、碱性磷酸酶、胆红素、尿素氮升高，单核细胞增多、血沉加快，血钾降低、白蛋白或总蛋白减少、血红蛋白减少、白细胞缺乏、嗜酸性粒细胞增多、血小板缺乏、尿相对密度失常、电解质紊乱、血糖降低等。对本类药物过敏者禁用。孕妇、哺乳期妇女及18岁以下者忌用。可抑制茶碱、咖啡因、华法林代谢，与芬布芬合用可致中枢兴奋、癫痫发作。丙磺舒可延迟本品的排泄，使平均AUC增大63%，平均tmax延长50%，平均Cmax增高4%。从乙醇中得到无色针状结晶，熔点239～240.5℃。急性毒性₅₀小鼠(mg/kg)：245.6静脉注射；＞4000口服。
盐酸洛美沙星(Lomeflocacin Hydrochoride)：C17H19F2N3O3?HCl。[98079-52-8]。从水中得到无色针状结晶，熔点290～300℃(分解)。为长效喹诺酮类口服抗菌药。通过抑制细菌DNA回旋酶、使细菌停止生长而发挥抗菌作用。抗菌谱广，高效，安全，代谢稳定，耐受性好。因和茶碱无交叉作用，对气喘患者兼用无禁忌，故特别适合老年人使用。可用于呼吸道感染、败血症、肠炎、尿路感染、妇科疾病感染、眼及口腔感染，还可于手术后预防感染。用作抗感染药主要用于治疗各种革兰阳性菌和阴性菌引起的急、慢性感染性疾病方法1：2，3，4-三氟硝基苯和Raney Ni溶于乙醇，常压加氢。滤去催化剂，浓缩得2，3，4-三氟苯胺(I)，收率91.7%。
将(I)和乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(EMME)，在140～150℃下搅拌。蒸出生成的乙醇，加入二苯乙烷，升至220～240℃继续反应。过滤，石油醚洗涤，得化合物(Ⅱ)，收率88.3%。
在搅拌下，往化合物(Ⅱ)、二甲基甲酰胺和碳酸钾的混合液中，缓慢滴入溴乙烷，在50~60℃反应。冷至室温，过滤，浓缩，用二氯乙烷重结晶，得化合物(Ⅲ)，收率90.3%。
硼酸和乙酐，在室温下搅拌后再回流反应。冷却，加入化合物(Ⅲ)，90℃反应。加入水，过滤，水洗，得化合物(IV)，收率90.6%。
化合物(Ⅳ)、三乙胺和2-甲基哌嗪，室温反应。回收三乙胺，加入乙醇，过滤得化合物(V)，收率82.1%。
化合物(V)、95%乙醇和三乙胺，一起回流。冷却，滤取固体，用少许乙醇洗，得白色粉状结晶的洛美沙星，收率87.5%。用二甲基甲酰胺重结晶可得无色针状结晶的洛美沙星，熔点241～241.9℃。按常法可得盐酸洛美沙星，收率几乎定量，用水重结晶得白色针状结晶，熔点296~300℃。
方法2：以2，3，4，5-氟苯甲酸为原料，经氯化亚砜氯化为酰氯，再和乙氧基丙二酸二乙酯缩合，然后脱羧生成四氟苯甲酰基乙酸乙酯，接着和原甲酸三乙脂在乙酸酐作用下缩合得到烯键，和乙胺反应以取代乙氧基，在氢化钠作用下环合生成喹啉环衍生物，酯基水解成羧基，最后和2-甲基哌嗪反应，得到洛美沙星。
2，3，4，5-四氟苯甲酸可通过下列反应得到。