4-[[4,5-双(4-氯苯基)-4,5-二氢-2-[4-甲氧基-2-(1-甲基乙氧基)苯基]-1H-咪唑-1-基]羰基]-2-哌嗪酮

Nutlin-3是一种有效的，选择性的Mdm2(依赖环指状的泛素蛋白连接酶和p53)拮抗剂，IC50为90 nM。可稳定p53缺陷的细胞中的p73。Nutlin-3有效抑制MDM2-p53相互作用，IC50 为 90 nM, 导致p53通路激活。Nutlin-3 处理含野生型p53的细胞，如HCT116, RKO 和SJSA-1,诱导MDM2 和p21表达, 且具有有效的抗增殖活性，IC50 为~1.5 μM, 但是作用于含突变型p53的细胞系 SW480和 MDA-MB-435没有效果。10 μM Nutlin-3处理 SJSA-1细胞48小时，显著诱导caspase依赖的细胞凋亡，凋亡达~45%。虽然Nutlin-3也抑制人皮肤 (1043SK) 和小鼠胚胎 (NIH/3T3) 的生长和活力，IC50分别为2.2 μM 和1.3 μM, 10 μM Nutlin-3处理一周后仍保留细胞活力，而3 μM Nutlin-3 处理SJSA-1细胞后，细胞则无活力。 Nutlin-3 不诱导p53在关键丝氨酸残基的磷酸化，在特定DNA结合序列没有区别，且与基因毒性药物Doxorubicin和Etoposide诱导的磷酸化p53相比， 使p53靶点基因转活，说明 p53 在关键丝氨酸残基的磷酸化对转录激活和凋亡是非必需的。 虽然与MDM2相比，Nutlin-3 与MDMX 结合的效率低一点, Nutlin-3作用于视网膜母细胞瘤细胞(Weri1)，能抑制MDMX–p53相互作用，且诱导 p53通路，IC50为0.7 μM。 30 μM Nutlin-3作用于无野生型p53的细胞，也扰乱内源性p73-HDM2 相互作用，且增强p73稳定性和促凋亡活性, 导致细胞生长受抑制，和诱导凋亡。Nutlin-3 按200 mg/kg 剂量口服处理，每天两次，持续3周，显著抑制SJAS-1移植瘤生长，抑制达90%, 而Doxorubicin抑制81%肿瘤生长。Nutlin-3是一种有效的，选择性Mdm2(它自身和p53的环指依赖性泛素蛋白连接酶)拮抗剂，无细胞试验中IC50为90 nM；可稳定p53缺陷细胞中的p73。

Target	Value
Mdm2 (Cell-free assay)	180 nM

Nutlin-3有效抑制MDM2-p53相互作用，IC50 为 90 nM, 导致p53通路激活。Nutlin-3 处理含野生型p53的细胞，如HCT116, RKO 和SJSA-1,诱导MDM2 和p21表达, 且具有有效的抗增殖活性，IC50 为~1.5 μM, 但是作用于含突变型p53的细胞系 SW480和 MDA-MB-435没有效果。10 μM Nutlin-3处理 SJSA-1细胞48小时，显著诱导caspase依赖的细胞凋亡，凋亡达~45%。虽然Nutlin-3也抑制人皮肤 (1043SK) 和小鼠胚胎 (NIH/3T3) 的生长和活力，IC50分别为2.2 μM 和1.3 μM, 10 μM Nutlin-3处理一周后仍保留细胞活力，而3 μM Nutlin-3 处理SJSA-1细胞后，细胞则无活力。 Nutlin-3 不诱导p53在关键丝氨酸残基的磷酸化，在特定DNA结合序列没有区别，且与基因毒性药物Doxorubicin和Etoposide诱导的磷酸化p53相比， 使p53靶点基因转活，说明 p53 在关键丝氨酸残基的磷酸化对转录激活和凋亡是非必需的。 虽然与MDM2相比，Nutlin-3 与MDMX 结合的效率低一点, Nutlin-3作用于视网膜母细胞瘤细胞(Weri1)，能抑制MDMX–p53相互作用，且诱导 p53通路，IC50为0.7 μM。 30 μM Nutlin-3作用于无野生型p53的细胞，也扰乱内源性p73-HDM2 相互作用，且增强p73稳定性和促凋亡活性, 导致细胞生长受抑制，和诱导凋亡。

Nutlin-3 按200 mg/kg 剂量口服处理，每天两次，持续3周，显著抑制SJAS-1移植瘤生长，抑制达90%, 而Doxorubicin抑制81%肿瘤生长。