Galeterone

Galeterone是一种选择性CYP17抑制剂，也是androgen receptor (AR)（雄激素受体）拮抗剂，IC50分别为300 nM和384 nM，也有效抑制人类前列腺肿瘤生长。Phase 2。Galeterone是有效预阻止[³H]-R1881和LNCaP AR (T877A)突变体结合，IC 50为845nM。Galeterone抑制睾酮诱导前列腺细胞LNCaP 和LAPC4增殖，抑制效果呈剂量依赖，IC 50分别为6 μM 和 3.2 μM。在PC3细胞中， Galeterone也抑制[³H]-R1881 和T575A 突变AR的结合，IC 50为454nM。 在睾酮刺激下，Galeterone强效抑制LNCaP 和 LAPC4细胞的增殖，IC 50分别为2.6μM和4μM。此外，Galeterone处理可以剂量依赖的方式增加AR降解效率。Galeterone以剂量依赖的方式有效地抑制雄激素非依赖性细胞系PC - 3和DU-145增殖，GI50 分别为7.82 μM 和 7.55 μM。Galeterone诱导的内质网应激反应导致cyclin D1蛋白表达和cyclin E2 mRNA下调。Galeterone有效抑制HP-LNCaP和C4-2B增殖，IC 50分别为2.9 μM 和 9.7 μM。1 μM Galeteron可有效抑制雄激素受体激活，在LNCaP中抑制率为50%和HP-LNCaP中为70%。在LNCaP cells 和 HP-LNCaP 细胞中，Galeterone减少雄激素受体的激活，IC 50分别为 1 μM 和411 nM，经24小时处理后可下调雄激素受体蛋白表达50%。Galeterone降低AR蛋白和mRNA表达，拮抗雄激素诱导的AR依赖性启动子激活，并显著降低了磷酸化-4EBP1水平剂量为50 mg/kg Galeterone给药（每日两次）可非常有效的抑制生长激素依赖型人类前列腺肿瘤LAPC4的异种移植，与对照组相比，最终肿瘤体积减小了93.8%，有效性显着高于去势。治疗Galeterone处理0.13 mM/kg，或0.13mmol/kg ，每天两次，联合去势可在SCID小鼠中降低LAPC4异体移植肿瘤的26.55%和60.67%。Galeterone单独治疗或加去势可显着10 -和5倍的减少AR蛋白表达。Galeterone目前唯一一种具有三种不同机制来治疗性前列腺癌的小分子化合物。Galeterone (TOK-001)是一种选择性CYP17抑制剂，也是androgen receptor (AR)（雄激素受体）拮抗剂，IC50分别为300 nM和384 nM，也有效抑制人类前列腺肿瘤生长。Phase 2。

Target	Value
CYP17 (Cell-free assay)	300 nM
Androgen Receptor (PC3AR)	384 nM

Galeterone是有效预阻止[。在PC3细胞中， Galeterone也抑制[。Galeterone以剂量依赖的方式有效地抑制雄激素非依赖性细胞系PC - 3和DU-145增殖，GI50 分别为7.82 μM 和 7.55 μM。Galeterone诱导的内质网应激反应导致cyclin D1蛋白表达和cyclin E2 mRNA下调。Galeterone有效抑制HP-LNCaP和C4-2B增殖，IC 50分别为2.9 μM 和 9.7 μM。1 μM Galeteron可有效抑制雄激素受体激活，在LNCaP中抑制率为50%和HP-LNCaP中为70%。在LNCaP cells 和 HP-LNCaP 细胞中，Galeterone减少雄激素受体的激活，IC 50分别为 1 μM 和411 nM，经24小时处理后可下调雄激素受体蛋白表达50%。Galeterone降低AR蛋白和mRNA表达，拮抗雄激素诱导的AR依赖性启动子激活，并显著降低了磷酸化-4EBP1水平

剂量为50 mg/kg Galeterone给药（每日两次）可非常有效的抑制生长激素依赖型人类前列腺肿瘤LAPC4的异种移植，与对照组相比，最终肿瘤体积减小了93.8%，有效性显着高于去势。治疗Galeterone处理0.13 mM/kg，或0.13mmol/kg ，每天两次，联合去势可在SCID小鼠中降低LAPC4异体移植肿瘤的26.55%和60.67%。Galeterone单独治疗或加去势可显着10 -和5倍的减少AR蛋白表达。

一般步骤：在惰性氩气(Ar)气氛下，将(3BETA)-17-(1H-苯并咪唑-1-基)雄甾-5,16-二烯-3-醇 3-乙酸酯（1.3g，3.02mmol）溶解于甲醇（20mL）中。向所得溶液中加入10%的甲醇钾(KOH)溶液（8mL）。将反应混合物于室温下搅拌1.5小时，随后在约40℃下减压浓缩至体积约为10mL。将浓缩后的溶液倒入冰水（300mL）中，过滤析出的白色沉淀，用水洗涤并干燥。通过乙酸乙酯(EtOAc)/甲醇(MeOH)混合溶剂重结晶，得到目标产物(3β-羟基-17-(1H-苯并咪唑-1-基)雄甾-5,16-二烯)（1.10g，产率94%），熔点为189-190℃。红外光谱(CHCl3)显示吸收峰位于2934, 2339, 1609, 1490, 1453, 1291, 1040, 837, 808, 705, 663, 608, 578, 550, 517 cm-1。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.02 (s, 3H, 18-CH3), 1.07 (s, 3H, 19-CH3), 3.55 (m, 1H, 3α-H), 5.41 (br s, 1H, 6-H), 5.99 (s, 1H, 16-H), 7.30 (m, 2H, 芳香-H), 7.54 (s, 1H, 芳香-H), 7.80 (s, 1H, 芳香-H), 7.96 (s, 1H, 2X-H)。高分辨质谱(HRMS)计算值为411.2407 (C26H32ON2-Na+)，实测值为411.2396。

参考文献：

[1] Journal of Medicinal Chemistry, 2005, vol. 48, # 8, p. 2972 - 2984

[2] Patent: WO2006/93993, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 27; 28; 44

[3] Journal of Medicinal Chemistry, 2015, vol. 58, # 5, p. 2077 - 2087

[4] Patent: WO2009/120565, 2009, A2. Location in patent: Page/Page column 10; 34

[5] Journal of Medicinal Chemistry, 2013, vol. 56, # 12, p. 4880 - 4898