氟西汀
| 中文名称 | 氟西汀 |
|---|---|
| 中文同义词 | 氟西汀;N-甲基-3-苯基-3-(对三氟甲基苯氧基)丙胺;氟西汀溶液,100PPM;(±)-N-甲基-Γ-[4-三氟甲基)苯氧基]苯丙胺;氟西丁;氟烷苯胺丙醚;N-甲基-3-苯基-3-(4-三氟甲基苯氧基)-1-丙胺 |
| 英文名称 | Fluoxetine |
| 英文同义词 | (+/-)-n-methyl-gamma-(4-(trifluoromethyl)phenoxy)benzenepropanamine;METHYL-[3-PHENYL-3-(4-TRIFLUOROMETHYLPHENOXY)PROPYL]AMINE;AURORA KA-7692;FLUOXETINE;(+-)-benzenepropanamin;(+)or(-)-n-methyl-3-phenyl-3-(alpha,alpha,alpha-trifluoro-p-tolyl)oxy)prop;(+)or(-)-n-methyl-gamma-(4-(trifluoromethyl)phenoxy)benzenepropanamine;dl-3-(p-trifluoromethylphenoxy)-n-methyl-3-phenylpropylamine |
| CAS号 | 54910-89-3 |
| 分子式 | C17H18F3NO |
| 分子量 | 309.33 |
| EINECS号 | 611-209-7 |
| 相关类别 | 精神病治疗药;药物;中枢神经系统用药;神经系统用药;小分子抑制剂;API;CEFTIN;中间体;有机中间体;医药原料;化工中间体 |
| Mol文件 | 54910-89-3.mol |
| 结构式 |  |
氟西汀 性质
| 熔点 | 158 °C |
|---|---|
| 沸点 | 395.1±42.0 °C(Predicted) |
| 密度 | 1.159±0.06 g/cm3(Predicted) |
| 储存条件 | 2-8°C(protect from light) |
| 溶解度 | 12.5mg/mL DMSO 溶液、16mg/mL DMF 溶液、12.5mg/mL 乙醇溶液 |
| 酸度系数(pKa) | 10.05±0.10(Predicted) |
| CAS 数据库 | 54910-89-3(CAS DataBase Reference) |
| NIST化学物质信息 | Fluoxetine(54910-89-3) |
| EPA化学物质信息 | Benzenepropanamine, N-methyl-?-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]- (54910-89-3) |
氟西汀是一种选择性血清再吸收抑制剂（SSRI）型的抗抑郁药,其药物形态为盐酸氟西汀（Fluoxetine hydrochloride），商品名为“百优解”或“百忧解”（Prozac）。由美国礼来公司研制,20世纪90年代上市销售,用于治疗成人抑郁症、强迫症、神经性贪食症以及具有或不具有广场恐惧症的惊恐症。具有良好的抗抑郁效应,目前被当作一线抗抑郁药物广泛应用于临床。
主要药理作用在于选择性地抑制中枢神经系统突触前释放的5－羟色胺的再摄取,又称为选择性的5-羟色胺重摄取抑制剂。而对其它受体，如α-肾上腺素能、β-肾上腺素能、5-羟色胺能、多巴胺能等，氟西汀则几乎没有结合力。
氟西汀口服后从胃肠道吸收良好，血浆浓度约在6～8小时达峰，进食不影响其生物利用度。大约95%与血浆蛋白结合，分布广泛。服药数周后达到稳态血浆浓度。由肝脏代谢，通过去甲基化作用生成活性代谢产物去甲氟西汀(demethylfluoxetine)。氟西汀的消除半衰期为4-6天，去甲氟西汀则为4-16天。主要经肾脏排泄。由于可分泌至母乳，所以建议向孕妇及哺乳期妇女处方要谨慎。1,副作用很多，常见不良反应有：全身或局部过敏，胃肠道功能紊乱（如恶心、呕吐、消化不良、腹泻、吞咽困难等），厌食，头晕、头痛，睡眠异常，疲乏，精神状态异常，性功能障碍，视觉异常，呼吸困难等等。
2,对于正在使用单胺氧化酶抑制剂（MAOI）等药物者，应禁用氟西汀。
3,对于肝功能不全者，氟西汀和去甲氟西汀的半衰期分别增至7天和14天，因此应考虑减少用药剂量或降低用药频率。
草酸氟西汀(Fluxetine Oxalate)：C17H18F3NO?C2H2O4。从乙酸乙酯-甲醇结晶，熔点179～182℃(分解)。
叔胺副产物可通过水蒸气蒸馏，使其分解为有用的仲胺。
将前面得到的仲胺加到碳酸钾的水溶液中，再加入乙醇溶解，分批加入硼氢化钾，加毕继续反应。减压蒸除乙醇，剩余液先用乙醚后用氯仿萃取。萃取液合并，盐水洗至Ph值8.0，干燥。过滤，减压蒸出有机溶剂。残留物用己烷重结晶，得N-甲基-3-苯基-3-羟基丙胺，收率89.7%。将其溶于N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)中，加入氢化钠，缓慢升温至70℃保温。再加入碘化钾和对氯三氟甲苯，升至90℃反应。加水稀释，乙醚萃取。萃取液用盐水洗至Ph值8.0，干燥，过滤，通氯化氢气体至Ph值1.0，放置。滤集结晶，烘干，用乙酸乙酯重结晶，得盐酸氟西汀，收率80％，熔点152～153℃。
方法2：β-甲氨基苯丙酮用硼烷来还原为醇后，用氯化亚砜氯化，生成3-甲氨基-1-苯基-1-丙醇，接着和对三氟苯酚钠反应，得到氟西汀。
方法3：8.1g溴化氰溶于500ml苯和50ml甲苯中，在5℃、搅拌和氮气鼓泡保护下，滴加12.146g N，N-二甲基-3-(4-三氟甲基苯氧基)-3-苯基丙胺溶于40ml苯的溶液。反应温度允许升至室温，并在氮气气氛中继续搅拌过夜。加入100rnl苯，反应液用水洗2次，再用1mol/L。硫酸水溶液洗1次，然后用水洗至中性。干燥，减压蒸去溶剂，得9.5g油状的N-甲基-N-氰基-3-(4-三氟甲基苯氧基)-3-苯基丙胺。
100g氢氧化钾、85ml水、400ml乙二醇和9.50g N-甲基-N-氰基-3-(4-三氟甲基苯氧基)-3-苯基丙胺一起，回流(130℃)20h，然后冷却。加入500ml水后，用3份500ml乙醚萃取。合并萃取液，水洗后，用2mol/L盐酸水溶液萃取。分出萃取液后，有机层先后用1次2mol/L盐酸水溶液、3次水和1次饱和氯化钠水溶液进行萃取。所有水溶性萃取液合并，用5mol/L氢氧化钠水溶液碱化。因氟西汀不溶于碱性水溶液，故而析出。用乙醚萃取3次，合并萃取液，用饱和氯化钠水溶液洗后，干燥，减压蒸去乙醚，得6.3g氟西汀。
主要药理作用在于选择性地抑制中枢神经系统突触前释放的5－羟色胺的再摄取,又称为选择性的5-羟色胺重摄取抑制剂。而对其它受体，如α-肾上腺素能、β-肾上腺素能、5-羟色胺能、多巴胺能等，氟西汀则几乎没有结合力。
氟西汀口服后从胃肠道吸收良好，血浆浓度约在6～8小时达峰，进食不影响其生物利用度。大约95%与血浆蛋白结合，分布广泛。服药数周后达到稳态血浆浓度。由肝脏代谢，通过去甲基化作用生成活性代谢产物去甲氟西汀(demethylfluoxetine)。氟西汀的消除半衰期为4-6天，去甲氟西汀则为4-16天。主要经肾脏排泄。由于可分泌至母乳，所以建议向孕妇及哺乳期妇女处方要谨慎。1,副作用很多，常见不良反应有：全身或局部过敏，胃肠道功能紊乱（如恶心、呕吐、消化不良、腹泻、吞咽困难等），厌食，头晕、头痛，睡眠异常，疲乏，精神状态异常，性功能障碍，视觉异常，呼吸困难等等。
2,对于正在使用单胺氧化酶抑制剂（MAOI）等药物者，应禁用氟西汀。
3,对于肝功能不全者，氟西汀和去甲氟西汀的半衰期分别增至7天和14天，因此应考虑减少用药剂量或降低用药频率。
化学性质
盐酸氟西汀(Fluoxetine Hydrochloride)：C17H18F3NO?HCl。[59333-67-4]。白色至类白色结晶性固体，熔点158.4～158.9℃。易溶于甲醇或乙醇，溶于乙腈、丙酮或氯仿，微溶于乙酸乙酯、二氯甲烷或水(with sonieation at pHl.2，4.5，7.0)，几不溶于环己烷、己烷或甲苯。溶解度(mg/m1)：甲醇和乙醇＞100，丙酮、乙腈和氯仿33～100，二氯甲烷5～10，水1～2，乙酸乙酯2～2.5，环己烷、己烷和甲苯0.5～0.67。水中最大溶解度：14mg/ml。UV最大吸收(甲醇)：227，264，268，275nm(E1cm1%372.0，29.2，29.3，21.5)。急性毒性LD50小鼠，大鼠(mg/kg)：248，452口服。草酸氟西汀(Fluxetine Oxalate)：C17H18F3NO?C2H2O4。从乙酸乙酯-甲醇结晶，熔点179～182℃(分解)。
用途
新型抗抑郁药，抑制神经细胞对5-HT的再吸收。本身及其代谢产物在长期用药后的半衰期达数天之久，并很少有其它直接药理作用，因而其毒副作用很小。可能对强迫症也有效。用于伴有焦虑的各种抑郁症。生产方法
方法1：苯乙酮和多聚甲醛及甲胺进行Mannich反应，生成β-甲氨基苯丙酮的盐酸盐和双[N-(2-苯甲酰基)乙基]甲胺的盐酸盐，氟西汀的制备只需前者，而后者是副产物。叔胺副产物可通过水蒸气蒸馏，使其分解为有用的仲胺。
将前面得到的仲胺加到碳酸钾的水溶液中，再加入乙醇溶解，分批加入硼氢化钾，加毕继续反应。减压蒸除乙醇，剩余液先用乙醚后用氯仿萃取。萃取液合并，盐水洗至Ph值8.0，干燥。过滤，减压蒸出有机溶剂。残留物用己烷重结晶，得N-甲基-3-苯基-3-羟基丙胺，收率89.7%。将其溶于N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)中，加入氢化钠，缓慢升温至70℃保温。再加入碘化钾和对氯三氟甲苯，升至90℃反应。加水稀释，乙醚萃取。萃取液用盐水洗至Ph值8.0，干燥，过滤，通氯化氢气体至Ph值1.0，放置。滤集结晶，烘干，用乙酸乙酯重结晶，得盐酸氟西汀，收率80％，熔点152～153℃。
方法2：β-甲氨基苯丙酮用硼烷来还原为醇后，用氯化亚砜氯化，生成3-甲氨基-1-苯基-1-丙醇，接着和对三氟苯酚钠反应，得到氟西汀。
方法3：8.1g溴化氰溶于500ml苯和50ml甲苯中，在5℃、搅拌和氮气鼓泡保护下，滴加12.146g N，N-二甲基-3-(4-三氟甲基苯氧基)-3-苯基丙胺溶于40ml苯的溶液。反应温度允许升至室温，并在氮气气氛中继续搅拌过夜。加入100rnl苯，反应液用水洗2次，再用1mol/L。硫酸水溶液洗1次，然后用水洗至中性。干燥，减压蒸去溶剂，得9.5g油状的N-甲基-N-氰基-3-(4-三氟甲基苯氧基)-3-苯基丙胺。
100g氢氧化钾、85ml水、400ml乙二醇和9.50g N-甲基-N-氰基-3-(4-三氟甲基苯氧基)-3-苯基丙胺一起，回流(130℃)20h，然后冷却。加入500ml水后，用3份500ml乙醚萃取。合并萃取液，水洗后，用2mol/L盐酸水溶液萃取。分出萃取液后，有机层先后用1次2mol/L盐酸水溶液、3次水和1次饱和氯化钠水溶液进行萃取。所有水溶性萃取液合并，用5mol/L氢氧化钠水溶液碱化。因氟西汀不溶于碱性水溶液，故而析出。用乙醚萃取3次，合并萃取液，用饱和氯化钠水溶液洗后，干燥，减压蒸去乙醚，得6.3g氟西汀。