9-溴呋呤

86-73-7

1940-57-4

以芴为原料合成9-溴芴的一般步骤如下：在室温条件下，采用N-溴代琥珀酰亚胺（NBS）对芴进行自由基溴化反应，作为评估本发明引发剂体系的基准反应（方案4）。具体操作如下：在预先烘箱干燥的Schlenk烧瓶中，将芴（83 mg，0.5 mmol，1当量）和N-溴代琥珀酰亚胺（98 mg，0.55 mmol，1.1当量）溶解于二氯甲烷（5 mL）中。加入所需的过氧化物（0.025 mmol，5 mol%），并通过冻-泵-融循环法（3次循环）对所得混合物进行脱气处理。恢复至室温后，在氩气保护下加入酸催化剂。反应达到预定时间后，用三乙胺（250 μL）淬灭反应混合物，并加入二溴甲烷（0.5 mmol）作为内标用于分析。取等分试样进行直接1H NMR分析，通过将参考峰（5.9 ppm，s，1H；由实际样品测定）相对于二溴甲烷的峰积分来确定产率。反应结果详见表1。使用过氧缩酮1（Trigonox 22，50 wt%矿物油溶液）和不同的布朗斯台德酸商业溶液可有效进行溴化反应。对照实验证实了酸和过氧化物的必要性，若省略任一组分，24小时后未观察到转化。酸催化剂的pKa值显示出明显趋势：酸性越强，转化速率越快。硫酸和对甲苯磺酸在1小时后的转化率分别为72%和28%（条目1和2）。甲磺酸的产率略低（45%；条目3），而弱于三氟乙酸（22%，条目5）或三氯乙酸（18%，条目6）的酸则无法引发反应（条目7）。硝酸的表现优于其pKa值预测（96%；条目4）。最终，当反应时间延长至完全转化时，所有反应均获得高产率（24-72小时后80-95%产率），表明酸催化剂仅影响引发速率。此外，发现三氟甲磺酸钪（III）（一种路易斯酸）也具有催化能力（69%；条目8）。以甲磺酸作为中等反应性的标准催化剂，评估了不同商业过氧缩酮溶液的效率。过氧缩酮2（Trigonox D；50 wt%）的效率低于1（45%，条目3），1小时后产物为1%，48小时后为76%（条目11）。过氧缩酮3（Trigonox 301；41 wt%）在反应两天后显示低转化率（8%，条目15）。过氧缩酮4（Luperox DHD-9, 32 wt%）比3更具反应性，48小时后产生12%产物（条目16）。基于过氧缩酮结构对其反应性的显著影响，评估了一系列结构不同的过氧化物。化合物11a和11b展示了基团X（式I）的效果。11b的反应性低于1（21%，条目9），而11a更为高效，1小时后转化率为28%（条目10）。过氧化物部分周围的芳香取代基具有显著影响：5比2更有效（20%，条目12 vs. 条目11），而6的效率远低于前者（48小时后33%，条目13）。9的反应性略高于1（50%，条目17），而10在所评估结构中最为高效，反应1小时后转化率达74%（条目28）。

参考文献：

[1] Green Chemistry, 2011, vol. 13, # 4, p. 928 - 933

[2] Organic Letters, 2016, vol. 18, # 19, p. 4944 - 4947

[3] Patent: WO2017/108761, 2017, A1. Location in patent: Page/Page column 15-18

[4] Advanced Synthesis and Catalysis, 2018, vol. 360, # 21, p. 4197 - 4204

[5] Tetrahedron Letters, 2015, vol. 56, # 49, p. 6843 - 6845