[4-氨基-2-[(1-甲磺酰基哌啶-4-基)氨基]嘧啶-5-基](2,3-二氟-6-甲氧基苯基)甲酮

R547是一种有效的，ATP竞争性CDK1/2/4抑制剂，K_i为2 nM/3 nM/1 nM，对CDK7和GSK3α/β作用效果稍弱，而抑制其他激酶活性。Phase 1。R547被鉴定为一种二氨基嘧啶化合物，是一种强效的选择性atp竞争性CDK抑制剂。R547能有效抑制CDK1/cyclinB、CDK2/cyclinE和CDK4/cyclinD1(Ki=1-3nM)，对一组>120个不相关激酶无活性(Ki> 5000 nm)。R547有效抑制耐药的肿瘤细胞系的增殖独立地位,组织学类型、视网膜母细胞瘤蛋白,或与IC50s < 0.60μM p53状态。R547可降低细胞成视网膜细胞瘤蛋白在特定CDK磷酸化位点上的磷酸化水平，其磷酸化水平与诱导细胞周期阻滞的浓度相同，这表明R547可能是一种临床应用的药物动力学标志物。R547抑制肿瘤细胞株的增殖，在所有19个被检测的细胞株中都是活跃的，而与组织来源、多药耐药(MDR)、p53或视网膜母细胞瘤状态无关。R547拥有两个5和6-fluoro替换最终以一个较低的抑制剂,个位数摩尔效力对CDKs (Ki = 0.001, 0.003,和0.001μM CDK1, CDK2,到,分别)和优秀的细胞力量(IC50 = 0.08μM HCT116细胞株)。R547口服剂量为每天40 mg/kg，在结肠、肺、乳腺、前列腺和黑色素瘤人肿瘤异种移植模型中显示出显著的TGI(79-99%)。R547同样有效(TGI, 61-95%)，当剂量为40毫克/公斤静脉注射每周一次。这些剂量的R547是无毒的，并没有导致体重减轻。在为期3周的研究过程中，R547没有显示出明显的毒性迹象，在研究结束时进行的尸检中也没有发现任何大体的病理变化。在HCT116人结直肠肿瘤异种移植裸鼠模型中，R547抑制肿瘤生长达95%。当口服和静脉注射的剂量达到或低于最大耐受剂量时，R547在所有测试的模型中均可引起显著的TGI。R547在肿瘤异种移植模型的有效暴露下抑制肿瘤视网膜母细胞瘤蛋白的磷酸化，为临床应用提供了一种药效学生物标志物。本文报道的R547分子提示，该分子是一种很有前途的评价实体肿瘤治疗的分子。R547 (Ro 4584820) 是一种有效的，ATP竞争性CDK1/2/4抑制剂，Ki为2 nM/3 nM/1 nM，对CDK7和GSK3α/β作用效果稍弱，而抑制其他激酶活性。Phase 1。

Target	Value
CDK4/CyclinD1 (Cell-free assay)	1 nM(Ki)
CDK1/CyclinB (Cell-free assay)	2 nM(Ki)
CDK2/CyclinE (Cell-free assay)	3 nM(Ki)

R547是二氨基嘧啶化合物，是一种有效的选择性ATP竞争性CDK抑制剂。R547有效抑制CDK1/cyclinB，CDK2/cyclinE，和CDK4/cyclinD1(Ki=1-3nM)，而对120多个不相关激酶没有活性(Ki>5,000nM)。R547有效抑制肿瘤细胞系的增殖，且独立于多重耐药状态，组织学类型，成视网膜细胞瘤蛋白，或p53状态，IC50s <0.60 μM。R547在诱导细胞周期阻滞的相同浓度下，降低细胞内成视网膜细胞瘤蛋白在特定CDK磷酸化位点的磷酸化，显示出临床应用的潜在药物动力学标志。R547抑制肿瘤细胞系的增殖，并且不受组织来源，多药耐药性(MDR)，p53，或成视网膜细胞瘤状态影响，对所有测试的19种细胞系均有效。 R547具有5-氟和6-氟取代基，对CDKs(对CDK1，CDK2，和CDK4的Ki分别为0.001，0.003，和0.001 μM)具有低的个位数纳摩尔级的抑制效能，并且具有优良的细胞内效能(IC50=0.08 μM，HCT116细胞系)。

R547以口服和静脉注射剂量给药对多种成熟的人肿瘤具有显著的抑制活性(P < 0.01)。R547以40 mg/kg 每天的剂量口服给药，在结肠癌，肺癌，乳腺癌，前列腺癌，和黑色素瘤人肿瘤异种移植物模型中表现出显著的TGI(79-99%)。R547以40 mg/kg i.v.每周一次的剂量给药时同样有效(TGI，61-95%)。R547的这些剂量没有毒性，并且不会引起体重损失。在3周的研究期间，R547没有表现出显著的毒性信号，在研究结束的尸检中没有任何明显的病理学。在HCT116人结肠肿瘤异种移植的裸鼠模型中，R547抑制高达95%的肿瘤生长。R547以等于或低于最大耐受剂量口服或静脉注射给药时，在所有测试模型中引起显著的TGI。R547对肿瘤异种移植模型有效暴露，会抑制肿瘤中成视网膜细胞瘤蛋白的磷酸化，这为临床应用提供了药效生物指标。这些报道表明，R547 对于固体肿瘤的治疗是一个有希望的分子。