TAK733

TAK-733是一种有效的，选择性的MEK变构抑制剂，作用于MEK1，IC50为3.2 nM，抑制Abl1， AKT3， c-RAF， CamK1， CDK2及c-Met等活性。Phase 1。TAK-733 is highly potent and selective MEK allosteric site inhibitor with IC50 of 3.2 nM. TAK-733 shows potent enzymatic and cell activity with an EC50 of 1.9 nM against ERK phosphorylation in cells.TAK-733 demonstrates broad antitumor activity in mouse xenograft models of human cancer including models of melanoma, colorectal, NSCLC, pancreatic and breast cancer. TAK-733 is well tolerated with pharmacokinetics and pharmacodynamics that support once-daily oral dosing in humans. TAK-733 shows maximally efficacious doses at once daily orally doses of 10 mg/kg.TAK-733是一种有效的，选择性的MEK变构抑制剂，作用于MEK1，IC50为3.2 nM，抑制Abl1， AKT3， c-RAF， CamK1， CDK2及c-Met等活性。Phase 1。

Target	Value
MEK1 (Cell-free assay)	3.2 nM

TAK-733是高度有效的选择性MEK变构位点抑制剂，IC50 为3.2 nM。TAK-733表现出有效的酶和细胞活性，对细胞中ERK磷酸化作用的EC50为1.9 nM。

TAK-733在人体肿瘤，包括黑色素瘤，结肠直肠癌，NSCLC，胰腺癌和乳腺癌的小鼠异种移植物模型中表现出广谱抗肿瘤活性。TAK-733具有良好的药代动力学和药效动力学耐受性，对于人类可每天一次口服给药。 TAK-733的最大有效剂量为10 mg/kg，每天一次。

实施例18：（i）向3-(2,3-二羟基丙基)-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮（实施例6）（1g，2.06mmol，1当量）的DMF（19mL）溶液中，在氮气保护下，于环境温度下滴加Selectfluor（801mg，2.26mmol，1.1当量）在乙腈（9mL）和DMF（5mL）中的混合物。反应混合物在环境温度下搅拌10分钟后过滤。滤液通过制备型LC/MS（30-55% CH3CN/H2O）纯化，得到(R)-3-(2,3-二羟基丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮（实施例18），为灰白色固体。回收的原料在相同反应条件下反应，得到第二批产物。总收率为347mg（33%）。1H NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ ppm 3.36-3.40 (m, 1H), 3.43-3.50 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.61-3.72 (m, 1H), 3.72-3.82 (m, 1H), 4.27-4.37 (m, 1H), 4.78-4.87 (m, 1H), 5.14 (d, J = 5.81 Hz, 1H), 6.93-7.03 (m, 1H), 7.53 (d, J = 8.84 Hz, 1H), 7.65-7.74 (m, 1H), 8.52 (s, 1H), 10.25 (d, J = 10.1 Hz, 1H)。[M + H] C17H15F2IN4O4的计算值为505；实测值为505。

参考文献：

[1] Patent: WO2008/79814, 2008, A2. Location in patent: Page/Page column 122-123

[2] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2011, vol. 21, # 5, p. 1315 - 1319

[3] Organic Process Research and Development, 2012, vol. 16, # 10, p. 1652 - 1659