培哚普利

培哚普利是由法国制药企业施维雅研发的一种普利类降压药，商品名“雅施达”。也算是比较早在中国使用的普利类降压药，这个药是一个长效降压药，口服药物后药物达峰时间是2-4小时，药物半衰期是30-120小时，在国内被允许的食用剂量是4-8mg，一天一次。这个药除了普通剂型，还有一个复方制剂“培哚普利吲达帕胺片”，商品名“百普乐”，国内很多高血压患者吃过这个药。培哚普利是一种使血管紧张素I转化为血管紧张素II的酶（血管紧张素转化酶）的抑制剂。这种转化酶或激酶是一种肽链端解酶，它使血管紧张素I转化为收缩血管的血管紧张素Il，它还能使舒张血管的缓激肽降解为没有活性的七肽。血管紧张素转化酶的抑制会导致血浆中的血管紧张素Ⅱ减少，这样可以导致血浆肾素活性增加（通过抑制肾素释放的负反馈作用）并减少醛固酮的分泌。因为血管紧张素转化酶使缓激肽失活，所以血管紧张寨转化酶拨抑制也能提高循环及局部激肽释放酶-激肽系统（因而前列腺素系统也披激活）的活性。这种机制可能与血管紧张素转化酶抑制剂降低血压的作用相关，也可能与其某种副作用（如咳嗽）有关。
培哚普利通过它的活性代谢物培哚普利拉起作用。其他代谢物在体外对血管紧张素转化酶的活性没有抑制作用。在长期口服药物毒性研究（大鼠和猴）中，靶器官是肾脏，损害是可逆性的。在体外和体内研究中未发现致诱变情况。
生殖毒性研究（大鼠，小鼠，兔和猴）未提示有胎儿毒性及致畸性。然而，血管紧张素转化酶抑制剂作为一类药，已被证明可导致晚期胎儿发育方面的不良反应，会导致啮齿类动物和兔的死胎和先天性影响：观察到肾损害和围产期死亡串增加。
在对大鼠和小鼠的长期研究中未发现致癌性。口服给药后，培哚普利被迅速吸收并在l小时内达到峰浓度。培哚普利的血浆半衰期为l小时。
培哚普利是一种前体药物。27%口服的培哚普利以活性代谢物培哚普利拉的形式进入血流中。除了活性代谢产物培哚普利拉，培哚普利还产生了五种代谢物，都是无活性的。培哚普利拉在血浆中3-4小时达到峰浓度。
摄取食物降低了培哚普利拉的转化，即生物利用度，培哚普利应在每日晨起餐前一次服用。已经证明培哚普利的剂量与其血浆暴露量间存在线性关系。
未结合的培哚普利拉的分布体积大约是0.2L/Kg，与血浆蛋白的结合非常轻微为20%（主要是与血管紧张素转化酶结合），但是为浓度依赖性的。
培哚普利拉通过尿液清除，其游离部分的消除半衰期大约是17小时，4天内可以达到稳态。
培哚普利拉的消除在老年人、心力衰竭或肾衰竭患者中降低。肾功能不全患者的剂量需要根据肾脏损害程度（肌酐清除率）进行调整。
培哚普利拉的透析清除率是70ml/min。
肝硬化患者的培哚普利动力学有所改变：母体分子的肝脏清除率减少一半。然而，形成的培哚普利拉的量不会减少，因此不需要调整剂量。培哚普利叔丁胺盐(perindopril tert-butylamine salt)，化学名为(2S,3aS,7aS)-1-[(2S)-2-[[(1S)-1-( 乙氧羰基) 丁基] 氨基] 丙酰基] 八氢-1H-吲哚-2-羧酸叔丁胺盐，是法国施维雅(Servier) 公司研制开发的一种血管紧张素转换酶抑制剂，于1989 年在法国上市，其对动脉血管具有扩张和弹性修复作用，同时能够减轻左室肥厚，纠正心肌肥厚和内膜下胶原蛋白过量，减少灌注心律失常的发生，临床用于治疗高血压和充血性心衰。
高血压与充血性心力衰竭。用于治疗高血压、充血性心力衰竭等病症

步骤E：合成(2S,3aS,7aS)-1-((S)-2-(((S)-1-(乙氧基羰基)丁基)氨基)丙酰基)八氢-1H-吲哚-2-羧酸叔丁胺盐 1. 将步骤D中获得的沉淀物（200g）溶解于2.8L乙腈中。 2. 向溶液中加入40g叔丁胺和0.4L乙酸乙酯。 3. 将所得悬浮液加热回流至完全溶解。 4. 热过滤反应液，随后在搅拌下冷却至15-20℃。 5. 过滤收集析出的沉淀物。 6. 将沉淀物用乙腈制成糊状，干燥。 7. 用乙酸乙酯进行重结晶，得到目标产物，收率95%，对映体纯度99%。

参考文献：

[1] Patent: US2007/43103, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 2

[2] Patent: US2005/171165, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 4-5