PRX-08066 Maleic acid是一种选择性的5-HT2B受体拮抗剂,IC50为3.4 nM,作用于MCT大鼠模型,防止肺动脉高压的严重性。Phase 2。
Target | Value |
5-HT2B
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3.4 nM
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PRX-08066抑制5-HT诱导的有丝分裂原活化蛋白激酶激活,IC50为12 nM,作用于表达人类5-HT2BR的中国仓鼠卵巢细胞,显著降低胸苷掺入,IC50为3 nM,说明PRX-08066可抑制病理5-HT诱导的肺动脉高压相关的血管肌型化。PRX-08066作用于表达5-HT(2B)的SI-NET细胞系, KRJ-I,抑制细胞增殖,IC50为0.46 nM,最大抑制达20%,抑制5-HT分泌,IC50为6.9 nM,最大抑制达30%。PRX-08066作用于NCI-H720细胞,抑制异丙基肾上腺素刺激的5-HT释放,IC50为1.25 nM,最大抑制达60%。PRX-08066(0.5 nM)作用于KRJ-I细胞,显著抑制ERK磷酸化。PRX-08066作用于KRJ-I细胞,抑制TGFβ1, CTGF和 FGF2转录和分泌。PRX-08066作用于KRJ-I细胞,降低Ki67(84%) 转录和Ki67蛋白(36.8%)水平。提高caspase 3转录水平。PRX-08066作用于KRJ-I细胞,降低TGFβ1, FGF2 和 TPH1转录水平。PRX-08066作用于KRJ-I细胞,与未处理的对照组相比,显著增加死亡细胞数(34%)。PRX-08066作用于HEK293细胞,显著提高dead/caspase 3阳性细胞 (76%) 和 caspase 3活性(52%)。
PRX-08066 (100 mg/kg)处理大鼠,与Monocrotaline 处理的对照组相比,右心室肥大和室间隔展平降低。PRX-08066按50 mg/kg 和 100 mg/kg剂量处理大鼠,与Monocrotaline 处理的对照组相比,显着降低肺动脉压峰值。PRX-08066处理大鼠,与MCT处理的对照组相比,也显著降低右心室(RV)/体重和RV/左心室+室间隔。PRX-08066显著降低肺动脉压力升高和RV肥大,并维持心脏功能。PRX-08066处理大鼠和小鼠,显著降低缺氧依赖性的右心室收缩压升高,不影响动物的全身平均动脉压。PRX-08066 (100 mg/kg) 处理大鼠,显著抑制右心室收缩压和右心室/左心室+室间隔升高。PRX-08066 (30 mg/kg)作用于整个大鼠肺组织匀浆,抑制右心室收缩压,和Monocrotaline诱导的ERK磷酸化。