顺式-3-[8-氨基-1-(2-苯基-7-喹啉基)咪唑并[1,5-A]吡嗪-3-基]-1-甲基环丁醇

OSI-906 (Linsitinib)是一种选择性的IGF-1R抑制剂，IC50为35 nM；对InsR抑制作用适中，IC50为75 nM，对Abl， ALK， BTK， EGFR， FGFR1/2， PKA等没有抑制活性。Phase 3。OSI-906 抑制IGF-IR自磷酸化和下游信号蛋白AKT, ERK1/2和S6激酶的激活，IC50为0.028到 0.13 μM。OSI-906通过与C-螺旋相互作用而使靶点蛋白形成中间结构形态。OSI-906作用于肝脏微粒体，具有良好的代谢稳定性。OSI-906浓度为1μM时，完全抑制IR 和IGF-IR磷酸化。OSI-906抑制一些肿瘤细胞系增殖，包括非小细胞肺癌和结肠直肠癌(CRC)肿瘤细胞系，EC50为0.021到 0.810 μM。OSI-906 作用于IGF-IR驱动的移植瘤鼠模型，抑制肿瘤生长，按 75 mg / kg剂量处理，导致100% TGI和 55% 衰退，按25 mg/kg剂量处理，导致 60% TGI，没有衰退。OSI-906处理犬，大鼠和小鼠，诱导不同的消除半衰期，消除半衰期分别为1.18 小时, 2.64小时 和2.14小时。OSI-906按不同剂量单独处理给药雌性Sprague-Dawley 大鼠和雌性CD-1小鼠，每天一次，V_max值与OSI-906 剂量不成比例。OSI-906 按 25 mg/kg剂量处理12天，提高血糖值。OSI-906按75 mg/kg 剂量单独处理IGF-IR-驱动的人全长人类IGF-IR (LISN)移植鼠模型，在4 和24小时间最大程度抑制IGF-IR磷酸化(80%)，血浆药物浓度为26.6-4.77 μM。 OSI-906 按60 mg/kg剂量单独作用于NCI-H292 移植鼠，处理2，4，24小时，抑制糖吸收。OSI-906 作用于NCI-H292移植鼠模型，抑制肿瘤生长。Linsitinib (OSI-906)是一种选择性IGF-1R抑制剂，在无细胞试验中IC50为35 nM；对InsR抑制作用适中，IC50为75 nM，对Abl，ALK，BTK，EGFR， FGFR1/2，PKA等没有抑制活性。Phase 3。

Target	Value
IGF-1R (Cell-free assay)	35 nM
Insulin Receptor (Cell-free assay)	75 nM
IRR (Cell-free assay)	75 nM

OSI-906 抑制IGF-IR自磷酸化和下游信号蛋白AKT, ERK1/2和S6激酶的激活，IC50为0.028到 0.13 μM。OSI-906通过与C-螺旋相互作用而使靶点蛋白形成中间结构形态。OSI-906作用于肝脏微粒体，具有良好的代谢稳定性。OSI-906浓度为1μM时，完全抑制IR 和IGF-IR磷酸化。OSI-906抑制一些肿瘤细胞系增殖，包括非小细胞肺癌和结肠直肠癌(CRC)肿瘤细胞系，EC50为0.021到 0.810 μM。

OSI-906 作用于IGF-IR驱动的移植瘤鼠模型，抑制肿瘤生长，按 75 mg / kg剂量处理，导致100% TGI和 55% 衰退，按25 mg/kg剂量处理，导致 60% TGI，没有衰退。OSI-906处理犬，大鼠和小鼠，诱导不同的消除半衰期，消除半衰期分别为1.18 小时, 2.64小时 和2.14小时。OSI-906按不同剂量单独处理给药雌性Sprague-Dawley 大鼠和雌性CD-1小鼠，每天一次，V _max 值与OSI-906 剂量不成比例。OSI-906 按 25 mg/kg剂量处理12天，提高血糖值。OSI-906按75 mg/kg 剂量单独处理IGF-IR-驱动的人全长人类IGF-IR (LISN)移植鼠模型，在4 和24小时间最大程度抑制IGF-IR磷酸化(80%)，血浆药物浓度为26.6-4.77 μM。 OSI-906 按60 mg/kg剂量单独作用于NCI-H292 移植鼠，处理2，4，24小时，抑制糖吸收。OSI-906 作用于NCI-H292移植鼠模型，抑制肿瘤生长。

实施例1：顺式-3-[8-氨基-1-(2-苯基喹啉-7-基)-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基]-1-甲基环丁醇（OSI-906，化合物1）的合成：在反应容器中加入DMF（79 kg）、顺式-3-(8-氨基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1-甲基环丁醇（16.725 kg）、2-苯基-7-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-喹啉（22.4 kg）、三苯基膦（0.586 kg）、碳酸铯（36.7 kg）和水（20.1 kg）。将反应混合物脱气后加热至95-105℃，随后加入乙酸钯（0.125 kg）的DMF（9.8 kg）溶液，并用DMF（5.9 kg）冲洗。反应完成后，加入水（154 kg），保持温度高于70℃。冷却反应混合物，过滤收集固体。依次用DMF（9.4 kg）和水（23.4 kg）的混合物及水（67 kg）洗涤固体。将固体在50℃下悬浮于水（167 kg）中，用6N盐酸（10.9 kg）调节混合物的pH至2.9。过滤黄色浆液以除去主要杂质，并用水（67 kg）洗涤滤饼。将酸溶液在50-55℃下搅拌，加入聚合物结合的三巯基三嗪树脂（MP-TMT）（4.9 kg）。混合物搅拌23小时后，过滤除去树脂，用水（58 kg）洗涤滤饼。所得酸溶液用2-丙醇（82 kg）稀释，调节温度至35-45℃，通过加入1N氢氧化钠溶液调节pH至5.0。冷却混合物，过滤收集黄色产物，并用水（33 kg）洗涤。将固体重新悬浮于水（157 kg）中，搅拌后过滤，用水（125 kg）洗涤。固体在45-55℃下真空干燥（得到OSI-906的半水合物，称为C型），随后在回流的2-丙醇（157 kg）中搅拌3小时。冷却混合物，过滤分离固体。用2-丙醇（26.7 kg）洗涤后，产物在45-55℃下真空干燥，得到15.6 kg（65%收率）OSI-906。所得产物为OSI-906的无水结晶形式，命名为A型。

参考文献：

[1] Patent: WO2012/16095, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 12-13