ASP3026

ASP3026 是一种新型选择性ALK 抑制剂，其IC50 为3.5 nM.Phase 1。ASP3026在酪氨酸激酶中比PF02341066显示更强的选择性抑制ALK活性。ASP3026抑制人非小细胞肺癌肿瘤细胞系NCI-H2228中内源性表达EML4-ALK突变体3的生长，IC 50为64.8 nM。给皮下NCI-H2228肿瘤异种移植物小鼠为每天口服ASP3026两次至14天，诱导了剂量依赖性的抗肿瘤效应,在1毫克/千克开始作用，在10，30和100毫克/千克时有较强的抑制作用。ALK-selective inhibitor that has been tested in Phase I clinical trials for treatment of solid tumors and B-cell lymphoma.ASP3026 是一种新型选择性ALK 抑制剂，其IC50 为3.5 nM.Phase 1。

Target	Value
ALK	3.5 nM

ASP3026在酪氨酸激酶中比PF02341066显示更强的选择性抑制ALK活性。ASP3026抑制人非小细胞肺癌肿瘤细胞系NCI-H2228中内源性表达EML4-ALK突变体3的生长，IC 50为64.8 nM。

给皮下NCI-H2228肿瘤异种移植物小鼠为每天口服ASP3026两次至14天，诱导了剂量依赖性的抗肿瘤效应,在1毫克/千克开始作用，在10，30和100毫克/千克时有较强的抑制作用。

步骤7的替代方法2（使用还原催化剂的实例）: 合成N-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}-N'-[2-(丙烷-2-磺酰基)苯基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺（式（1）化合物）。将1-[3-甲氧基-4-({4-[2-(丙烷-2-磺酰基)苯胺基]-1,3,5-三嗪-2-基}氨基)苯基]哌啶-4-酮（5.0g）、四氢呋喃（30mL）、N-甲基哌嗪（1.81g）和10%钯碳（约50%湿产物，0.8g）混合。在氢气氛（2.4821×10^5Pa）下，将混合物在40℃下搅拌7小时。反应完成后，过滤除去钯碳，并用四氢呋喃（10mL）洗涤。将合并的滤液减压浓缩。向浓缩的残余物中加入2-丁酮（9mL），并将所得混合物在60℃下搅拌30分钟，然后缓慢冷却至30℃。加入正庚烷（9mL）后，将混合物在室温下搅拌19小时，过滤收集沉淀的晶体。用2-丁酮（1mL）和正庚烷（1mL）的混合物洗涤晶体，然后在40℃下减压干燥，得到目标产物N-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}-N'-[2-(丙烷-2-磺酰基)苯基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺（3.09g，收率88.0%）。核磁共振氢谱（1H NMR）数据: δ 1.31（6H, d, J = 6.8Hz）, 1.59-1.78（2H, m）, 1.90-2.01（2H, m）, 2.24-2.80（11H, m）, 2.30（3H, s）, 3.19-3.32（1H, m）, 3.65-3.75（2H, m）, 3.88（3H, s）, 6.50-6.59（2H, m）, 7.18-7.30（1H, m）, 7.53-7.70（2H, m）, 7.88（1H, dd, J = 1.5, 8.3Hz）, 8.10（1H, br）, 8.37（1H, br）, 8.53（1H, br）, 9.29（1H, s）。质谱（ESI+）: m/z 581。

参考文献：

[1] Patent: EP2669281, 2013, A1. Location in patent: Paragraph 0059