孟鲁司特
| 中文名称 | 孟鲁司特 |
|---|---|
| 中文同义词 | 莫特司特;[R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫]甲基]环丙烷乙酸;孟鲁司特酸;(R-(E))-1-(((1-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫)甲基)环丙基乙酸;孟鲁司特;(R,E)-2-(1-(((1-(3-(2-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基)苯基)-3-(2-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)丙基)硫基)甲基)环丙基)乙酸;[R-(E)CHEMICALBOOK]-1-[[[1-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫]甲基]环丙烷乙酸;孟鲁斯特酸 |
| 英文名称 | Montelukast |
| 英文同义词 | Montelukast D6 sodium salt (Rac);Cyclopropaneaceticacid,1-[[[(1R)-1-[3-[(1E)-2-(7-chloro-2-quinolinyl)ethenyl]phenyl]-3-[2-(1-hydroxy-1-Methylethyl)phenyl]propyl]thio]Methyl]-;Montelukast(Form A);Montelukast Acid;Montelukast;Montelukas;(r-(e))-1-(((1-(3-(2-(7-chloro-2-quinolinyl)ethenyl)phenyl)-3-(2-(1-hydroxy-1-methylethyl)phenyl)propyl)thio)methyl)cyclopropaneacetic acid;Montelukastl |
| CAS号 | 158966-92-8 |
| 分子式 | C35H36ClNO3S |
| 分子量 | 586.18 |
| EINECS号 | 256-723-9 |
| 相关类别 | 小分子抑制剂;药物;平喘药;呼吸系统用药;医药原料;原料;医药原料 |
| Mol文件 | 158966-92-8.mol |
| 结构式 |  |
孟鲁司特 性质
| 熔点 | 145-148 °C(Solv: toluene (108-88-3); methanol (67-56-1)) |
|---|---|
| 沸点 | 750.5±60.0 °C(Predicted) |
| 密度 | 1.272±0.06 g/cm3(Predicted) |
| 储存条件 | Store at 2-8°C |
| 溶解度 | DMF: 2 mg/ml,DMSO: 2 mg/ml,乙醇: insol,PBS (pH 7.2): insol |
| 形态 | 固体 |
| 酸度系数(pKa) | 4.76±0.10(Predicted) |
| CAS 数据库 | 158966-92-8(CAS DataBase Reference) |
| EPA化学物质信息 | Cyclopropaneacetic acid, 1-[[[(1R)-1-[3-[(1E)-2-(7-chloro-2-quinolinyl)ethenyl]phenyl]-3-[2-(1-hydroxy-1-methylethyl)phenyl]propyl]thio]methyl]- (158966-92-8) |
孟鲁司特是一种能显著改善哮喘炎症指标的强效口服制剂，属于白三烯受体拮抗剂，白三烯是在炎症刺激时（如吸入过敏原）体内所释放的一种化学物质，孟鲁司特通过抑制体内的白三烯而起作用，对I型半胱氨酰白三烯受体有高度的亲和性和选择性,能有效地抑制强效的炎症介质半胱氨酰白三烯（LTC4，LTD4，LTE4）与I型半胱氨酰白三烯(CysLT1)受体结合所产生的生理效应而无任何受体激动活性。
目前临床上用于15岁及15岁以上成人哮喘的预防和长期治疗，包括预防白天和夜间的哮喘症状，治疗对阿斯匹林敏感的哮喘患者以及预防运动诱发的支气管收缩；另外孟鲁司特也用于减轻季节性过敏性鼻炎引起的症状（打喷嚏、鼻塞、流涕和鼻痒）。Montelukast是白三烯受体（leukotriene receptor）拮抗剂，用于哮喘的持续性治疗和减轻季节性过敏症状。
化合物Ⅱ、LiOAc/2H2O、LiCl、Pd(Oac)2和邻溴苯甲酸甲酯县浮于DMF中，在95℃搅拌4h。冷却至室温，加入水。用乙酸乙酯萃取产物，萃取液经干燥后浓缩，剩余物溶于甲苯，用硅胶过滤。经乙酸乙酯-己烷重结晶，得化合物Ⅲ，收率86%。
在-25℃，往(-)-B-chlorodiisopinocampheylborane(CDIB)的THF溶液中，滴加化合物Ⅲ的THF溶液，滴毕在15℃搅拌过夜。在搅拌下倾入冰水中，过滤收集沉淀，经水和乙酸乙酯洗后，在二氯甲烷和6%二乙胺的水溶液之间进行分配。分出有机层，经食盐水洗，干燥，浓缩。加入甲醇，再在剧烈搅拌下缓慢加入水，使析出结晶。过滤收集，得化合物Ⅳ，收率65%。
化合物Ⅳ溶于甲苯，在0℃缓慢加入MeMgBr的甲苯-THF溶液，加毕在室温搅拌4h。倾人冷的12%乙酸铵水溶液中，再加入乙酸。用乙酸乙酯萃取，萃取液经食盐水洗后干燥，浓缩。剩余物经提纯，得化合物V，收率62%。
化合物V溶于二氯甲烷，加入叔丁基二甲基氯化硅、咪唑和4-二甲胺基吡啶，在室温搅拌3天。然后加入甲苯，经层析提纯后得化合物Ⅵ。
化合物Ⅵ溶于二氯甲烷，加入二氢吡咯和三苯基溴化磷，回流1d。加入甲苯，经层析提纯后得化合物Ⅶ。
化合物Ⅶ溶于无水THF，在0℃缓慢加入四丁基氟化铵的THF溶液，所成溶液在冰箱中放置过夜，然后在室温放置4h。加入25%的乙酸铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。萃取液经干燥后，层析提纯，得化合物Ⅷ，从化合物V计的三步总收率为81%。
化合物Ⅷ溶于二氯甲烷，在-40℃加入甲磺酰氯和三乙胺，在-40℃搅拌30min，再在0℃搅拌1h。加入饱和碳酸氢钠溶液，用二氯甲烷萃取。萃取液干燥，浓缩，剩余物含化合物Ⅸ直接用于下步反应。
化合物X溶于乙腈，滴加水合肼，在0℃搅拌1h。维持在0℃，将其加到化合物Ⅸ和Cs2CO3在乙腈的溶液。所成溶液在室温加热5h后，加入水。用乙酸乙酯萃取，萃取液经食盐水洗后干燥。浓缩，层析提纯，得化合物Ⅺ，收率89%。
化合物Ⅺ和对甲苯磺酸吡啶盐溶于甲醇-THF的混合溶液，在60℃加热过夜。蒸出大部分甲醇，加入氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。萃取液用食盐水洗，干燥，浓缩。剩余物经硅胶提纯，得到的固体溶于甲醇-THF混合溶液，冷至0℃，加入氢氧化钠水溶液，在室温搅拌2天。蒸出大部分甲醇，用乙酸酸化至Ph=5。加入氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。萃取液经食盐水洗，干燥。浓缩后，经层析提纯，得莫特司特，收率87%。
将莫特司特溶于乙醇，加入等量的1mol/L。氢氧化钠。浓缩，剩余的油状物溶于水，冷冻-干燥得莫特司特单钠盐。
目前临床上用于15岁及15岁以上成人哮喘的预防和长期治疗，包括预防白天和夜间的哮喘症状，治疗对阿斯匹林敏感的哮喘患者以及预防运动诱发的支气管收缩；另外孟鲁司特也用于减轻季节性过敏性鼻炎引起的症状（打喷嚏、鼻塞、流涕和鼻痒）。Montelukast是白三烯受体（leukotriene receptor）拮抗剂，用于哮喘的持续性治疗和减轻季节性过敏症状。
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CysLT 1
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Montelukast (5 μM; 1 h) inhibits APAP-induced cell damage.
Montelukast (3 mg/kg; oral gavage) protects against APAP-induced hepatotoxicity in mice.
Montelukast (1 mg/kg; miniosmotic pump administration) reduces the airway remodeling changes observed in OVA-treated mice and blocks the actions of cysteinyl leukotrienes (LT) C4, D4, and E4 mediated by the CysLT1 receptor.
Montelukast (1 mg/kg; miniosmotic pump administration) reduces the elevated levels of IL-4 and IL-13 found in the BAL fluid of OVA-treated mice.
| Animal Model: | C57BL/6J mice (8-week-old; 22-25 g) are induced acute hepatic injury |
| Dosage: | 3 mg/kg |
| Administration: | Oral gavage 1 h after saline or APAP administration |
| Result: | Decreased serum levels of alanine transaminase (ALT) and aspartate aminotransferase (AST), and alleviated liver damage. |
用途
止喘药。选择性白细胞三烯D4受体拮抗剂。生产方法
化合物Ⅰ溶于甲苯，在0℃缓慢加入乙烯基溴化镁的甲苯/THF溶液，加毕，在此温度搅拌1h。缓慢加入饱和氨水，再加入水和乙酸。乙酸乙酯萃取，萃取液经水和饱和食盐水洗，干燥，浓缩，剩余物经提纯后，再经乙酸乙酯/己烷重结晶，得化合物Ⅱ。化合物Ⅱ、LiOAc/2H2O、LiCl、Pd(Oac)2和邻溴苯甲酸甲酯县浮于DMF中，在95℃搅拌4h。冷却至室温，加入水。用乙酸乙酯萃取产物，萃取液经干燥后浓缩，剩余物溶于甲苯，用硅胶过滤。经乙酸乙酯-己烷重结晶，得化合物Ⅲ，收率86%。
在-25℃，往(-)-B-chlorodiisopinocampheylborane(CDIB)的THF溶液中，滴加化合物Ⅲ的THF溶液，滴毕在15℃搅拌过夜。在搅拌下倾入冰水中，过滤收集沉淀，经水和乙酸乙酯洗后，在二氯甲烷和6%二乙胺的水溶液之间进行分配。分出有机层，经食盐水洗，干燥，浓缩。加入甲醇，再在剧烈搅拌下缓慢加入水，使析出结晶。过滤收集，得化合物Ⅳ，收率65%。
化合物Ⅳ溶于甲苯，在0℃缓慢加入MeMgBr的甲苯-THF溶液，加毕在室温搅拌4h。倾人冷的12%乙酸铵水溶液中，再加入乙酸。用乙酸乙酯萃取，萃取液经食盐水洗后干燥，浓缩。剩余物经提纯，得化合物V，收率62%。
化合物V溶于二氯甲烷，加入叔丁基二甲基氯化硅、咪唑和4-二甲胺基吡啶，在室温搅拌3天。然后加入甲苯，经层析提纯后得化合物Ⅵ。
化合物Ⅵ溶于二氯甲烷，加入二氢吡咯和三苯基溴化磷，回流1d。加入甲苯，经层析提纯后得化合物Ⅶ。
化合物Ⅶ溶于无水THF，在0℃缓慢加入四丁基氟化铵的THF溶液，所成溶液在冰箱中放置过夜，然后在室温放置4h。加入25%的乙酸铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。萃取液经干燥后，层析提纯，得化合物Ⅷ，从化合物V计的三步总收率为81%。
化合物Ⅷ溶于二氯甲烷，在-40℃加入甲磺酰氯和三乙胺，在-40℃搅拌30min，再在0℃搅拌1h。加入饱和碳酸氢钠溶液，用二氯甲烷萃取。萃取液干燥，浓缩，剩余物含化合物Ⅸ直接用于下步反应。
化合物X溶于乙腈，滴加水合肼，在0℃搅拌1h。维持在0℃，将其加到化合物Ⅸ和Cs2CO3在乙腈的溶液。所成溶液在室温加热5h后，加入水。用乙酸乙酯萃取，萃取液经食盐水洗后干燥。浓缩，层析提纯，得化合物Ⅺ，收率89%。
化合物Ⅺ和对甲苯磺酸吡啶盐溶于甲醇-THF的混合溶液，在60℃加热过夜。蒸出大部分甲醇，加入氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。萃取液用食盐水洗，干燥，浓缩。剩余物经硅胶提纯，得到的固体溶于甲醇-THF混合溶液，冷至0℃，加入氢氧化钠水溶液，在室温搅拌2天。蒸出大部分甲醇，用乙酸酸化至Ph=5。加入氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。萃取液经食盐水洗，干燥。浓缩后，经层析提纯，得莫特司特，收率87%。
将莫特司特溶于乙醇，加入等量的1mol/L。氢氧化钠。浓缩，剩余的油状物溶于水，冷冻-干燥得莫特司特单钠盐。