尼拉帕尼

尼拉帕尼

中文名称尼拉帕尼
中文同义词尼拉帕尼;2-[4-((3S)-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺;MK4827尼拉帕尼;-[4-((3S)-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺;(S)-2-((哌啶-3-基)苯基)-吲唑-7-甲酰胺;(S)-2-(4-(哌啶-3-基)苯基)-2H-吲唑-7-羧酰胺;尼拉帕布;尼拉帕尼(碱)
英文名称Niraparib
英文同义词MK-4827,(S)-2-(4-(piperidin-3-yl)phenyl)-2H-indazole-7-carboxaMide;Niraparib;2-[4-((3S)-3-Piperidinyl)phenyl]-2H-indazole-7-carboxamide;MK4827 (Niraparib);2H-Indazole-7-carboxamide, 2-[4-(3S)-3-piperidinylphenyl]-;(S)-2-(4-(piperidin-3-yl)phenyl)-2H-indazole-7-carboxamide hydrocholoride;2-[4-(3S)piperidin-3-ylphenyl]-2H-indazol-7-carboxamide;2-[4-[(3s)-piperidin-3-yl]phenyl]indazole-7-carboxamide
CAS号1038915-60-4
分子式C19H20N4O
分子量320.39
EINECS号
相关类别医药原料药;DNA损伤;医药中间体;3-取代哌啶;PARP,抗肿瘤;API;Anti-cancer&immunity;医药原料;原料药;化工;原料药;医用原料;化工原料药;化工原料;化学试剂
Mol文件1038915-60-4.mol
结构式尼拉帕尼 结构式

尼拉帕尼 性质

熔点187-189°C
沸点463.6±45.0 °C(Predicted)
密度1.34
储存条件2-8°C(protect from light)
溶解度可溶于DMSO(少许)、甲醇(少许)
酸度系数(pKa)15.36±0.30(Predicted)
形态固体
颜色淡黄色至浅黄色

尼拉帕尼 用途与合成方法

尼拉帕尼(niraparib,商品名Zejula)是由Tesaro公司开发的聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(polybosphateadenosineribosepolymerase,PARP)抑制剂,能够抑制DNA修复。其活性组分是游离碱,稳定成分是含一分子结晶水的对甲苯磺酸盐(niraparibtosylatemonohydrate)或盐酸盐(niraparibhydrochloride,有效成分为niraparibtosylatemonohydrate。并于2017年3月27日,FDA批准上市,主要用于复发性上皮卵巢癌、输卵管癌、原发性腹膜癌的治疗,以及对铂类化疗药物完全或部分响应的成人患者的维持治疗。 尼拉帕尼
图1为尼拉帕尼  PARP包括多种亚型,它们具有很高的同源性,涉及到细胞的DNA修复、基因表达、周期控制、胞内运输和能量代谢等多种功能。之前有研究指出,PARP-1抑制剂与BRCA1/2缺陷同时作用于肿瘤细胞,可引起肿瘤细胞死亡(尤其是乳腺癌和卵巢癌),并且对正常细胞不产生影响。Niraparib是PARP-1和PARP-2抑制剂,IC50分别为3.8nM和2.1nM。临床前研究表明,niraparib诱导产生的细胞毒性作用,包括对PARP酶催化活性的抑制和促进PARP-DNA复合物的形成,从而导致DNA损伤、凋亡和细胞死亡。不管肿瘤细胞系有没有BRCA1/2缺陷,都可以观测到niraparib诱导产生的细胞毒性。在具有BRCA1/2缺陷的人肿瘤细胞系的小鼠异种移植模型和具有缺陷或野生型BRCA1/2同源重组缺陷的人肿瘤异种移植模型中,niraparib都能抑制肿瘤生长。Niraparib在单剂量给药300mg后,最大血药浓度(Cmax)平均值为(804±403)ng?mL-1。每日给药剂量范围在30~400mg之间时,niraparib的系统暴露量(Cmax和AUC)随给药剂量的增加而等比例增加。当每日给药剂量范围在30~400mg之间,连续给药21d后,尼拉帕尼的累积剂量约为相应给药剂量的2倍。
1.吸收
Niraparib的绝对生物利用度约为73%。口服给药后,3h内达到最大血药浓度。与高脂肪餐食(总热量为800~1000Cal,50%的热量来源于脂肪)同服,不会显著影响niraparib的药代动力学。
2.分布
83.0%的niraparib会与人血浆蛋白结合,其表观分布容积(Vd/F)均值为1220L。群体药代动力学研究表明,尼拉帕尼在癌症患者中的表观分布容积(Vd/F)为1074L。
3.代谢
Niraparib主要通过羧酸酯酶代谢,生成无活性的代谢产物,之后再与葡萄糖醛酸结合,排出体外。单次口服给药300mg放射性标记的niraparib,21d后的平均回收剂量如下:在尿液中约占47.5%(范围在33.4%~60.2%之间),在粪便中约占38.8%(范围在28.3%~47.0%之间)。在6d内收集的样本中,尿液和粪便中的niraparib原形药物分别约占11%和19%。
4.消除
每日多次300mg剂量给药后,niraparib的体内消除半衰期(t1/2)为36h。群体药代动力学研究表明,niraparib在癌症患者中的表观清除率(CL/F)为16.2L?h-1。1.抑制细胞色素酶(CYPs)
Niraparib及其主要代谢产物M1均不抑制CYPA2,CYP2B6,CYP2C8,CYP2C9,CYP2C19,CYP2D6,CYP3A4等多种细胞色素酶的活性。
2.诱导细胞色素酶(CYPs)
Niraparib及其主要代谢产物M1均不是CYP3A4的诱导剂。在体外实验中,niraparib对CYP1A2有微弱的诱导作用。
3.细胞色素酶的底物
研究表明,niraparib是羧酸酯酶和UDP-葡萄糖醛酸基转移酶的底物。
4.抑制转运系统
虽然niraparib对乳腺癌耐药蛋白(breastcancerresistanceprotein,BCRP)有微弱的抑制作用,但是并不对P糖蛋白或胆盐输出泵(bilesaltexportpump,BSEP)产生抑制作用。niraparib的主要代谢产物M1对BCRP、P糖蛋白和BSEP均无抑制作用。Niraparib及M1对有机阴离子转运多肽1B1(organicaniontransportpolypeptide1B1,OATP1B1)、1B3(organicaniontransportpolypeptide1B3,OATP1B3)、有机阳离子转运蛋白1(organiccationtransporter1,OCT1)、有机阳离子转运蛋白2(organiccationtransporter2,OCT2)、有机阴离子转运蛋白1(organicaniontransporter1,OAT1)、有机阴离子转运蛋白3(organicaniontransporter3,OAT3)也均无抑制作用。
5.转运系统的底物
Niraparib可被P糖蛋白和BCRP转运,但不能被BSEP转运。P糖蛋白、BCRP、BSEP均不能转运niraparib的代谢产物M1。Niraparib及其代谢产物M1均不是OATP1B1、OATP1B3、OCT1、OCT2、OAT1和OAT3的底物。以3-甲基-2-硝基苯甲酸为起始原料,经酯化、溴代后氧化得到3-甲酰基-2-硝基苯甲酸甲酯(2),2与3在乙醇回流条件下反应形成希夫氏碱,进而在叠氮化钠的作用下发生环合得到2-{4-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-羧酸甲酯(4),4经氨化得到2-{4-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺(5),5经酸解脱去Boc保护基得到2-[4-(3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺(6),最后经手性拆分得到niraparib。合成路线如下所示。 尼拉帕尼的合成路线图   图2为尼拉帕尼的合成路线图  用于复发性上皮卵巢癌、输卵管癌、原发性腹膜癌的治疗,以及对铂类化疗药物完全或部分响应的成人患者的维持治疗。
卵巢癌
图3为卵巢癌1.Niraparib推荐剂量为每天300mg(3粒),对于药物引起的不良反应,可考虑减小给药剂量至每天200mg(2粒)。如有必要,可再次降低剂量至每天100mg(1粒)。两次降低给药剂量后,不良反应仍未得到缓解,需考虑停药。
2.对于不能预防或与治疗无关的3级及3级以上非血液学不良反应,可考虑中止给药,直至不良反应消除,但是最长停药时间不超过28d;或降低剂量继续给药,最多可降低剂量2次。
3.需要输血的血液学不良反应:当患者血小板计数不超过1×1010?L-1时,需要给患者输入血小板。如果联合给药方案中有抗凝血药物或抗血小板药物,中断这些药物并给患者输入更高剂量的血小板;或者降低剂量,继续给药。[1]郝伯钧,杜京楠,毕煌垒,郑志兵.口服聚二磷酸腺苷核糖聚合酶抑制剂——尼拉帕尼[J].临床药物治疗杂志,2017,15(06):13-17.
[2]韩宇,赵临襄.尼拉帕尼(Niraparib)[J].中国药物化学杂志,2017,27(05):421.
[3]陈本川,治疗治疗卵巢癌新药—尼拉帕尼(niraparib)[J].2017,36(10):1209-1215.

安全信息

MSDS信息

更新日期产品编号产品名称CAS号包装价格
2024/01/25HY-10619尼拉帕尼
Niraparib
1038915-60-45mg620元
2024/01/25HY-10619尼拉帕尼
Niraparib
1038915-60-410mM * 1mLin DMSO682元
"尼拉帕尼"相关产品信息
LY2835219 SELONSERTIB 帕纳替尼 3-(4-溴苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯 米维布塞 Galeterone MK-4827 泊那替尼盐酸盐 (3S)-3-[4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基]哌啶对甲苯磺酸盐 恩西地平 尼达尼布 (S)-(+)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-F][1,2,4]三唑并[4,3-A][1,4]二氮杂卓-6-基)乙酸叔丁酯 MK-1775 EPZ-6438 AZD9291(甲磺酸盐) 3-三氟甲基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯胺 SH-4-54 GDC-0084
主页 | 企业会员服务 | 广告业务 | 联系我们 | 旧版入口 | 中文MSDS | CAS Index | 常用化学品CAS列表 | 化工产品目录 | 新产品列表 | 评选活动 | HS海关编码 | MSDS查询 | 化工站点

Copyright © 2016-2023 ChemicalBook 版权所有  京ICP备07040585号  京公海网安备11010802032676号  

互联网增值电信业务经营许可证:京ICP证150597号  互联网药品信息服务资格证编号(京)-非经营性-2015-0073  信息系统安全等级保护备案证明(三级)  营业执照公示

根据相关法律法规和本站规定,单位或个人购买相关危险物品应取得有效的资质、资格条件。
参考《应急管理部等多部门关于加强互联网销售危险化学品安全管理的通知 (应急〔2022〕119号)》《互联网危险物品信息发布管理规定》