尼拉帕尼

尼拉帕尼（niraparib，商品名Zejula）是由Tesaro公司开发的聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（polybosphateadenosineribosepolymerase，PARP）抑制剂，能够抑制DNA修复。其活性组分是游离碱，稳定成分是含一分子结晶水的对甲苯磺酸盐(niraparibtosylatemonohydrate)或盐酸盐(niraparibhydrochloride，有效成分为niraparibtosylatemonohydrate。并于2017年3月27日，FDA批准上市，主要用于复发性上皮卵巢癌、输卵管癌、原发性腹膜癌的治疗，以及对铂类化疗药物完全或部分响应的成人患者的维持治疗。
图1为尼拉帕尼  PARP包括多种亚型，它们具有很高的同源性，涉及到细胞的DNA修复、基因表达、周期控制、胞内运输和能量代谢等多种功能。之前有研究指出，PARP-1抑制剂与BRCA1/2缺陷同时作用于肿瘤细胞，可引起肿瘤细胞死亡（尤其是乳腺癌和卵巢癌），并且对正常细胞不产生影响。Niraparib是PARP-1和PARP-2抑制剂，IC50分别为3.8nM和2.1nM。临床前研究表明，niraparib诱导产生的细胞毒性作用，包括对PARP酶催化活性的抑制和促进PARP-DNA复合物的形成，从而导致DNA损伤、凋亡和细胞死亡。不管肿瘤细胞系有没有BRCA1/2缺陷，都可以观测到niraparib诱导产生的细胞毒性。在具有BRCA1/2缺陷的人肿瘤细胞系的小鼠异种移植模型和具有缺陷或野生型BRCA1/2同源重组缺陷的人肿瘤异种移植模型中，niraparib都能抑制肿瘤生长。Niraparib在单剂量给药300mg后，最大血药浓度（Cmax）平均值为（804±403）ng?mL-1。每日给药剂量范围在30~400mg之间时，niraparib的系统暴露量（Cmax和AUC）随给药剂量的增加而等比例增加。当每日给药剂量范围在30~400mg之间，连续给药21d后，尼拉帕尼的累积剂量约为相应给药剂量的2倍。
1.吸收
Niraparib的绝对生物利用度约为73%。口服给药后，3h内达到最大血药浓度。与高脂肪餐食（总热量为800~1000Cal，50%的热量来源于脂肪）同服，不会显著影响niraparib的药代动力学。
2.分布
83.0%的niraparib会与人血浆蛋白结合，其表观分布容积（Vd/F）均值为1220L。群体药代动力学研究表明，尼拉帕尼在癌症患者中的表观分布容积（Vd/F）为1074L。
3.代谢
Niraparib主要通过羧酸酯酶代谢，生成无活性的代谢产物，之后再与葡萄糖醛酸结合，排出体外。单次口服给药300mg放射性标记的niraparib，21d后的平均回收剂量如下：在尿液中约占47.5%（范围在33.4%~60.2%之间），在粪便中约占38.8%（范围在28.3%~47.0%之间）。在6d内收集的样本中，尿液和粪便中的niraparib原形药物分别约占11%和19%。
4.消除
每日多次300mg剂量给药后，niraparib的体内消除半衰期（t1/2）为36h。群体药代动力学研究表明，niraparib在癌症患者中的表观清除率（CL/F）为16.2L?h-1。1.抑制细胞色素酶（CYPs）
Niraparib及其主要代谢产物M1均不抑制CYPA2，CYP2B6，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，CYP3A4等多种细胞色素酶的活性。
2.诱导细胞色素酶（CYPs）
Niraparib及其主要代谢产物M1均不是CYP3A4的诱导剂。在体外实验中，niraparib对CYP1A2有微弱的诱导作用。
3.细胞色素酶的底物
研究表明，niraparib是羧酸酯酶和UDP-葡萄糖醛酸基转移酶的底物。
4.抑制转运系统
虽然niraparib对乳腺癌耐药蛋白（breastcancerresistanceprotein,BCRP）有微弱的抑制作用，但是并不对P糖蛋白或胆盐输出泵（bilesaltexportpump,BSEP）产生抑制作用。niraparib的主要代谢产物M1对BCRP、P糖蛋白和BSEP均无抑制作用。Niraparib及M1对有机阴离子转运多肽1B1（organicaniontransportpolypeptide1B1,OATP1B1）、1B3（organicaniontransportpolypeptide1B3,OATP1B3）、有机阳离子转运蛋白1（organiccationtransporter1,OCT1）、有机阳离子转运蛋白2（organiccationtransporter2,OCT2）、有机阴离子转运蛋白1（organicaniontransporter1,OAT1）、有机阴离子转运蛋白3（organicaniontransporter3,OAT3）也均无抑制作用。
5.转运系统的底物
Niraparib可被P糖蛋白和BCRP转运，但不能被BSEP转运。P糖蛋白、BCRP、BSEP均不能转运niraparib的代谢产物M1。Niraparib及其代谢产物M1均不是OATP1B1、OATP1B3、OCT1、OCT2、OAT1和OAT3的底物。以3-甲基-2-硝基苯甲酸为起始原料，经酯化、溴代后氧化得到3-甲酰基-2-硝基苯甲酸甲酯(2)，2与3在乙醇回流条件下反应形成希夫氏碱，进而在叠氮化钠的作用下发生环合得到2-{4-［1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基］苯基}-2H-吲唑-7-羧酸甲酯(4)，4经氨化得到2-{4-［1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基］苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺(5)，5经酸解脱去Boc保护基得到2-［4-(3-哌啶基)苯基］-2H-吲唑-7-甲酰胺(6)，最后经手性拆分得到niraparib。合成路线如下所示。   图2为尼拉帕尼的合成路线图  用于复发性上皮卵巢癌、输卵管癌、原发性腹膜癌的治疗，以及对铂类化疗药物完全或部分响应的成人患者的维持治疗。

图3为卵巢癌1.Niraparib推荐剂量为每天300mg（3粒），对于药物引起的不良反应，可考虑减小给药剂量至每天200mg（2粒）。如有必要，可再次降低剂量至每天100mg（1粒）。两次降低给药剂量后，不良反应仍未得到缓解，需考虑停药。
2.对于不能预防或与治疗无关的3级及3级以上非血液学不良反应，可考虑中止给药，直至不良反应消除，但是最长停药时间不超过28d；或降低剂量继续给药，最多可降低剂量2次。
3.需要输血的血液学不良反应：当患者血小板计数不超过1×1010?L-1时，需要给患者输入血小板。如果联合给药方案中有抗凝血药物或抗血小板药物，中断这些药物并给患者输入更高剂量的血小板；或者降低剂量，继续给药。[1]郝伯钧,杜京楠,毕煌垒,郑志兵.口服聚二磷酸腺苷核糖聚合酶抑制剂——尼拉帕尼[J].临床药物治疗杂志,2017,15(06):13-17.
[2]韩宇,赵临襄.尼拉帕尼(Niraparib)[J].中国药物化学杂志,2017,27(05):421.
[3]陈本川,治疗治疗卵巢癌新药—尼拉帕尼(niraparib)[J].2017,36(10):1209-1215.