洛普替尼

洛普替尼（TPX-0005）是由崔景荣博士创办的TP Therapeutics公司研发的第四代ALK抑制剂，是一种广谱的ALK、ROS1和TRK抑制剂，主要针对多种获得性突变，包括ALK G1202R、ROS1 G2032R和TRKA G595R突变等。2017年6月28日，TP Therapeutics公司宣布FDA已经向其在研临床新药化合物TPX-0005颁发了孤儿药资格，用于携带ALK、ROS1或NTRK致癌基因重排的NSCLC患者。TPX-0005目前正处于1/2期、开放标签、多中心临床研究试验阶段，在ALK、ROS1或NTRK1-3重排突变晚期实体瘤患者群体中评估安全性、耐受性、药代动力学和抗肿瘤活性。

TPX-0005拥有一种紧凑的三维大环分子结构，分子量为355.37，比现有的所有ALK和ROS1抑制剂分子量更小。众所周知，ALK抑制剂耐药性机制总体来说有以下几种：ALK激酶域继发性耐药突变、ALK融合基因拷贝数扩增、旁路和下游通路的激活、上皮间充质转化等。TPX-0005的紧凑的小分子结构使它在ATP内部与中心结合位点结合，并且避免ATP结合位点之外的突变造成的空间位阻，即避免临床耐药突变的干扰。另外，TPX-0005的分子比现有的所有ALK和ROS1抑制剂分子量更小，很可能具备不弱于Lorlatinib的强大穿透血脑屏障能力。

从TP Therapeutics公司公布的数据来看，TPX-0005不仅对多种无突变的激酶有选择性抑制作用，还可强效抑制WTALK (IC50 1.01nM) 和突变ALKs，包括ALK G1202R (IC50 1.26nM) 和ALK L1196M (IC50 1.08nM)。TPX-0005也已经证实对ROS1激酶(ROS1 WT 0.07nM和ROS1 G2032R 0.456nM)和TRK家族有更强的抑制作用(TRKA 0.826nM，TRKB 0.052nM和TRKC 0.096nM)。此外TPX-0005还对NIH3T3 LMNA-TRKA G595R细胞中的LMNA-TRKA G595R (IC50 < 1nM)的磷酸化作用和SRC substrate paxillin (IC50 107nM)有抑制作用。Repotrectinib (TPX-0005) 是一种新型的ALK/ROS1/TRK抑制剂，对WT ALK、ALK(G1202R)、ALK(L1196M)的IC50分别为1.01 nM、1.26 nM、1.08 nM；同时也是一种有效的SRC抑制剂，IC50为5.3 nM。

Target	Value
ROS1 ()
Trk receptor ()
WT ALK (Cell-free assay)	1.01 nM
ALK(L1196M) (Cell-free assay)	1.08 nM
ALK(G1202R) (Cell-free assay)	1.26 nM

TPX-0005是一种具有口服活性的ATP竞争性抑制剂，抑制ALK、ROS1、TRKA、TRKB和TRKC重组激酶以及其相应的临床耐药突变体。在许多人类癌细胞系和工程类稳定表达致癌基因或其突变体的细胞系中，亚纳摩尔或第浓度的纳摩尔级别的TPX-0005能有效发挥其抗增殖活性，伴随着对靶标磷酸化的抑制和使其下游效应分子如ERK、AKT和STAT3失活。TPX-0005在伤口愈合实验中，抑制H2228细胞的迁移。它不仅能够抑制野生型和大部分ALK突变体，还能克服原发耐药性，通过抑制SRC抑制转移性特征。

在患者来源的移植瘤模型中，TPX-0005能够引起具有致瘤性ALK、ROS1和TRKC融合的肿瘤显著消退。此外，在一系列小鼠移植瘤模型中，TPX-0005不仅仅在含有野生型致瘤性靶标的肿瘤中具有显著的抗肿瘤活性，还能通过抑制相应靶标的磷酸化，在具有溶剂前沿突变（solvent front mutations）致癌基因的肿瘤中也发挥其效力。