酪氨酸激酶抑制剂

人类蛋白酪氨酸激酶在肿瘤的发生发展过程中起着非常重要的作用它，已成为一很有前景的肿瘤治疗新靶点。蛋白质酷氨酸在一系列细胞活动例如细胞长、分化和死亡的信号转导途径中起着重要的作用。很多类型的肿瘤因为有功能紊乱的生长因子受体酪氨酸激酶, 从而导致不正确的有丝分裂信号。因此在包括癌症和其他许多疾病的治疗研究中, 酪氨酸激酶都是研究的目标和对象。
酪氨酸激酶抑制剂的研究已成为当今世界杭肿瘤研究的热点领域。酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)的抗肿瘤作用机制可能通过以下途径实现:抑制肿瘤细胞的损伤修复、使细胞分裂阻滞在G1期、诱导和维持细胞凋亡、抗新生血管形成等。
目前越来越多酪氨酸激酶抑制(如甲磺酸伊马替尼、吉非替尼、埃罗替尼、索拉非尼、凡德他尼、Sunitinib)研制成功并被批准用于临床, 取得了令人鼓舞的疗效, 抗肿瘤治疗已经开始进入了“分子靶向治疗” 的时代。甲磺酸伊马替尼属于新型酪氨酸激酶抑制剂，为苯氨嘧啶的衍生物。约95%的慢性粒细胞白血病(CML)病人均有Ph1染色体阳性，即9号染色体的原癌基因ABL异位到22号染色体的一段称为断裂点成簇区(BCR)的癌基因上，两种基因重组在一起，产生融合蛋白p-210，与正常的C-ABL蛋白p-150相比，p-210具有较高的酪氨酸激酶活性，可刺激白细胞增殖，导致白血病。本药在体内外均可强烈抑制ABL酪氨酸激酶的活性，特异性地抑制ABL的表达和BCR-ABL细胞的增殖，从而可用于治疗CML。此外，本药还可抑制血小板衍化生长因子(PDGF)和干细胞因子(SCF)受体的酪氨酸激酶，并可抑制PDGF和SCF介导的生化反应，但不影响其他刺激因子如表皮生长因子等的信号传导。

图1为甲磺酸伊马替尼的结构式
吉非替尼为苯胺喹唑啉衍生物，是由AstraZeneca公司研发的口服表皮生长因子受体(EGFR)-酪氨酸激酶抑制药。2002年首次于日本上市，2003年5月在美国及澳大利亚获准作为三线单一治疗药物用于晚期非小细胞肺癌(NSCLC)，并于2005 年2 月在我国上市。目前已在30多个国家获准使用该药物。吉非替尼是第1个用于实体瘤治疗的针对特定靶点的小分子受体酪氨酸激酶抑制剂，对癌细胞的增殖、生长、存活的信号转导通路起阻断作用。

图2为吉非替尼的结构式
本信息是由Chemicalbook的利杰编辑整理。（2016-01-22）已上市多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂类药物 目前，美国FDA已批准3个多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂上市或进入快速通道，即治疗肾癌、肝癌的索拉非尼；用于肾癌、胃肠道间质瘤（GLST）的舒尼替尼和适于甲状腺癌的凡德他尼。
索拉非尼（Nexavar , BAY43-9006），为双芳基脲类化合物，由德国拜耳公司研发，已于2005年在美国上市，用于治疗晚期肾癌。Sorafenib是一种新型多靶点的抗肿瘤药物，可同时抑制多种存在于细胞内和细胞表面的激酶，包括RAF激酶、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β、c-Kit 和Flt-3。它具有双重的抗肿瘤作用，一方面通过抑制RAF/MEK/ERK信号转导通路直接抑制肿瘤生长；另一方面通过抑制VEGFR和PDGFR而阻断肿瘤新生血管的形成，间接地抑制肿瘤细胞的生长。Ⅱ期临床研究提示，索拉非尼对晚期肝癌也有临床疗效，而Ⅲ期临床研究进一步证明了索拉非尼对肝癌患者的疗效。

图3为索拉非尼的结构式
Sunitinib( Sutent, SU11248)为吲哚酮类衍生物，由辉瑞公司开发，是具有抗肿瘤和抗血管形成活性的口服小分子药物。2006 年1 月美国FDA批准Sunitinib上市，治疗 GLST和晚期肾癌。同年8月辉瑞公司在欧洲申请将Sunitinib用于肾癌一线治疗。Sunitinib能够抑制VEGFR-2、VEGFR-3、VEGFR-1以及PDGFR-β、c-Kit、Flt-3和RET的酪氨酸激酶活性，通过特异性阻断这些信号转导途径达到抗肿瘤效应。由于目前临床除了Imatinib外，没有治疗晚期GIST的药物，治疗肾癌的药物也很少，所以Sunitinib的研究成果令人鼓舞。

图4为Sunitinib的结构式
凡德他尼属于4-苯胺基喹唑啉类化合物，是阿斯利康公司开发的一种口服的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，对VEGFR-2酪氨酸激酶抑制作用很强，其IC50 值为40 nmol·L-1，还可选择性抑制其他的酪氨酸激酶( 如Flt-1、PDGFR、Tie-2、FGFR-1、erbB2、IGF-1R 等) 以及丝氨酸- 苏氨酸激酶( 如CDK2、AKT、PDK 等)，2006 年2 月FDA批准凡德他尼为治疗甲状腺癌的快速通道药物。临床前和临床研究表明凡德他尼对甲状腺癌和非小细胞肺癌有较好疗效，且不良反应较少。

图5为凡德他尼的结构式Brivanib (BMS-540215)是一种ATP竞争性的VEGFR2抑制剂，IC50为25 nM，对VEGFR-1和FGFR-1抑制作用适中，但比作用于PDGFR-β效果强240多倍。Phase 3。

Target	Value
VEGFR2	25 nM
Flk1	89 nM
FGFR1	148 nM
VEGFR1 ()	380 nM

Brivanib也抑制VEGFR-1和FGFR-1，IC50分别为0.38和0.148 μM。Brivanib对PDGFR-β, EGFR, LCK, PKCα 或JAK-3作用效果不大，IC50 都大于1900 nM。Brivanib 可抑制VEGF刺激的HUVECs细胞增殖，IC50为40 nM,作用于FGF刺激的HUVECs细胞增殖，IC50为276 nM。另一方面，Brivanib作用于肿瘤细胞系具有低细胞毒性。

Brivanib作用于携带H3396移植瘤的无胸腺鼠具有抗癌活性。Brivanib按60和90 mg/kg 剂量口服处理，完全一致肿瘤生长，TGI分别为85% 和97%。而且，Brivanib通过降低VEGFR-2的磷酸化作用而明显抑制肝细胞移植瘤肿瘤生长。结果显示，与对照组胺50 mg/kg和100 mg/kg剂量处理相比，携带06-0606移植瘤鼠的体重分别为55%和13%。Brivanib在治疗HCC方面是非常有效的。