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美沙拉嗪

溃疡性结肠炎是一种病因不明的慢性非特异性结肠炎。病变主要限于结肠的黏膜。它的病因和发病机制很复杂,从病因学上分析自身免疫异常,目前已被普遍认为是溃疡性结肠炎的病因之一。 研究表明 CD4+的升高和CD8+的降低造成 C D4+/ CD8+比例失调,可能是导致溃疡性结肠炎患者免疫功能紊乱并发生一系 列病理变化的免疫学基础。其中遗传因素、感染因素及是由单核巨噬细胞产生的并能介导溃疡性结肠炎发病的细胞因子均可以对中性粒细胞等炎性细胞的趋作用,吸引其进入肠道病变部位,从而引起一系列的肠道病变,最终导致溃疡性结肠炎发病。对其发病机制的研究已渐渐集中于OFR 的作用。OFR(氧自由基)是一类具有高度化学发应活性的含氧集团,主要包括超氧自由基(O)羟自由基(OH)等。已有大量的直接或间接的证据提示溃疡性结肠炎肠黏膜中OFR 水平明显升高,大量 OFR 对自身组织产生攻击作用,充当或激活炎性介质,使炎症进一步加重。
临床上治疗该病的主要药物是柳氮磺胺吡啶(SASP)、艾迪莎(5-ASA)。SASP能明显改善溃疡性结肠炎炎症黏膜的小血管病变与黏膜腺隐窝脓肿,减少中性粒细胞和嗜酸粒细胞的浸润。从而减少炎症性反应产生与前列腺的合成,促进炎症黏膜的愈合。SASP 是治疗轻、中度溃疡性结肠炎的有效药物,可控制70 % 左右溃疡性结肠炎病人疾病活动和诱导缓解。美沙拉嗪(5-ASA)与 SASP 同样有效,其不良反应低,同时对SASP过敏的患者可以使用。SASP的活性成分为5-ASA ,磺胺吡啶部分是载体分子,其全身副作用很多是由磺胺吡啶引起。 而5 -ASA 去除了柳氮磺胺吡啶所造成的不良反应,因此其是治疗溃疡性结肠炎安全而有效的药物。
美沙拉嗪(Mesalazine,MS)又名美沙拉明(Mesalamine)、马沙拉嗪,化学名5-氨基-2- 羟基苯甲酸(5-amino-2-hydroxybenzolic acid, 5-ASA),是治疗溃疡性结肠炎常用药物,其为柳氮磺吡啶(SASP)的活性成分,其疗效与柳氮磺吡啶相同,但由于去掉了磺胺部分,故能避免柳氮磺吡啶由磺胺部分引起的溶血、贫血、皮炎、头痛、血样便等严重副作用,特别适于对柳氮磺吡啶不耐受的患者作维持治疗用,在临床上可有效地治疗轻度和中度活动性炎症性肠疾病。此外,研究发现发现用美沙拉嗪代替柳氮磺吡啶治疗溃疡性结肠炎后男性不育恢复,认为服用美沙拉嗪对于许多服用柳氮磺吡啶致使生育力受损的青年患者是一种更为安全的治疗手段。
美沙拉嗪该药由瑞典pharmacia AB开发,英国Tillots Labs 于1985年六月首先在英国上市,剂型主要为片剂和栓剂,随后引起各国研究人员的普遍关注尤其是其在溃疡性结肠炎治疗方面的效果,主要是通过抑制白三烯、前列腺素E及自由基的产生而发挥抗炎作用。其优点主要在于较SASP有更大的耐受性,不良反应发生率仅相当于SASP的50%。约80%对SASP不耐受的患者能使用美沙拉嗪。美沙拉嗪较其他同类治疗药物结构简单,毒副作用小,且长期维持治疗可降低溃疡性结肠炎相关的结直肠癌发病率,近30年来一直被公认为诱导缓解和维持缓解轻中度溃疡性结肠炎的一线药物。

美沙拉嗪的结构式
图1为美沙拉嗪的结构式

性状
浅褐色或淡红色针状结晶,无臭或微有特臭,暴露在空气中渐变暗色。微溶于水,极微溶于无水乙醇、丙酮、甲醇,不溶于氯仿、乙醚,溶于稀盐酸和氢氧化碱液。

药理作用
本品为5-氨基水杨酸的肠溶剂,药物在肠内崩解后能保持完整到达小肠终端和结肠,作用于炎症粘膜,抑制引起炎症的前列腺素合成和炎症介质白三烯等的形成,抑制NK 细胞、肥大细胞、中性粒细胞淋巴细胞和巨噬细胞的作用,清除氧自由基和脂肪酸过氧化等机制发挥治疗作用。本品对溃疡性结肠炎患者的维持缓解与柳氮磺吡啶(SASP)同样有效,且不良反应较后者少。

药代动力学
在肠道中不吸收,口服后在结肠内释放药物。半衰期为1小时。约40% 与血浆蛋白结合。主要在肝脏代谢生成乙酰化物,约80%与血浆蛋白结合,半衰期为5~10小时,很少透过胎盘和进入乳汁。正常人口服每次0.5g,每日3 次。口服后给药量的90%被排出体外,其中30%~50%通过尿排出(其中90%为乙酰化5-氨基水杨酸),40%~50%通过粪便排出(其中65%~70%为乙酰化物)。

临床评价
国内报道,上海市华东医院对100例溃疡性结肠炎患者应用本品,其中41例单纯性溃疡结肠炎者应用栓剂,塞入直肠内,1g,bid,连续 8周;其他59例口服缓释片剂,0.5~1g,tid~qid,疗程同上。于疗程结束后复查肠镜并做活检,结果两组患者于治疗后肠镜及组织学所见均显著改变,栓剂组总有效率为98%,片剂组为95%;前者未发现不良反应,后者不良反应轻微。
在国内对本品进行的一个随机、多中心、以SASP作对照的临床实验中,89例内镜确诊为轻、中度溃疡性结肠炎或Crohn病急性期(首次发作或复发)的患者随机分成美沙拉嗪组 (n=52)和SASP组(n=37),分别给予美沙拉嗪或SASP治疗,剂量均为 1.0g,qid,疗程6周。结果显示;在服药4周和6周末美沙拉嗪组患者主观评价为明显好转者分别为52.0%和 71.2%,SASP组分别为 20.6% 和 50.0%,2组比较有统计学意义,美沙拉嗪组服药6周症状消失率为 57.7%,显著高于SASP组(50.0%),美沙拉嗪组6周,内镜显示治愈率为 26.9%,显著高于SASP组(2.9%),美沙拉嗪组总体评价为很好者占 42.3%,显著高于SASP组(2.9%),艾迪沙组和SASP组不良反应的发生率分别为1.9%(1/52)和10.8%(4/37),2 组比较有显著差异。

适应症
用于溃疡性结肠炎、节段性回肠炎(克隆病)及直肠炎。

不良反应
本品的不良反应与柳氮磺吡啶相似,但发生率和严重程度明显降低。
1.过敏反应,有皮疹、发热、支气管痉挛及红斑狼疮样综合征等。
2.消化系统反应,口干、恶心、呕吐、腹泻或便秘等;偶出现血清氨基转移酶升高及胰腺炎。
3.心血管系统反应,偶发生胸痛和心电图异常。
4.精神神经系统反应,个别病人有头晕、头痛、定向力障碍、记忆力减退、下肢麻木。
5.泌尿系统反应,偶有血尿素氮升高。

药物相互作用
1. 本品与华法林合用时可降低后者的作用。
2. 本品与维生素B12片剂同时服用时,可影响后者片剂的吸收。
3. 本品与口服降糖药如磺酰脲类药物合用,可增强后者的降糖作用。
4. 本品与含阿司匹林的药物合用时,可增加胃肠道的不良反应如呕吐、腹痛、消化不良等。与糖皮质激素合用,可增加对胃的潜在不良反应。
5. 本品与低分子肝素合用时可减弱血小板的功能,增加出血的危险。

注意事项
1. 灌肠液要现用现配。
2. 禁用于对水杨酸类药物有过敏史及有出血倾向、严重肾功能不全者。

禁忌
对水杨酸过敏者及孕妇和哺乳期妇女禁用;肝肾功能不全者慎用。

孕妇及哺乳期妇女用药
孕妇、哺乳妇女及既往使用柳氮磺吡啶有不良反应史者慎用

柳氮磺吡啶
柳氮磺吡啶化学名称为:5-[对-(2-吡啶胺磺酰基)苯]偶氮水杨酸,为磺胺类抗菌药。属口服不易吸收的磺胺药,吸收部分在肠微生物作用下分解成5-氨基水杨酸和磺胺吡啶。5-氨基水杨酸与肠壁结缔组织络合后较长时间停留在肠壁组织中起到抗菌消炎和免疫抑制作用,如减少大肠埃希菌和梭状芽孢杆菌,同时抑制前列腺素的合成以及其他炎症介质白三烯的合成。因此,目前认为本品对炎症性肠病产生疗效的主要成份是5-氨基水杨酸。由本品分解产生的磺胺吡啶对肠道菌群显示微弱的抗菌作用。口服后少部分在胃肠道吸收,通过胆汁可重新进入肠道(肠-肝循环)。末被吸收的部分被回肠末段和结肠的细菌分解为5-氨基水杨酸与磺胺吡啶,残留部分自粪便排出。5-氨基水杨酸几乎不被吸收,大部分以原形自粪便排出,但5-氨基水杨酸的N-乙酰衍生物可见于尿内。磺胺吡啶可被吸收并排泄,尿中可测知其乙酰化代谢产物。磺胺吡啶及其代谢产物也可出现于母乳中。主要用于炎症性肠病,即Crohn病和溃疡性结肠炎。
血清磺胺吡啶及其代谢产物的浓度(20~40g/ml)与毒性有关。浓度超过50g/ml时具毒性,故应减少剂量,避免毒性反应。服用后不良反应主要有:过敏反应较为常见,可表现为药疹,严重者可发生渗出性多形红斑、剥脱性皮炎和大疱表皮松解萎缩性皮炎等;也有表现为光敏反应、药物热、关节及肌肉疼痛、发热等血清病样反应;还可产生中性粒细胞减少或缺乏症、血小板减少症及再生障碍性贫血,患者可表现为咽痛、发热、苍白和出血倾向;溶血性贫血及血红蛋白尿。缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶患者使用后易发生,在新生儿和小儿中较成人为多见;高胆红素血症和新生儿核黄疸。由于可与胆红素竞争蛋白结合部位,致游离胆红素增高。新生儿肝功能不完善,故较易发生高胆红素血症和新生儿黄疸。偶可发生核黄疸;枢神经系统毒性反应偶可发生,表现为精神错乱、定向力障碍、幻觉、欣快感或抑郁感。一旦出现均需立即停药;罕见有胰腺炎、男性精子减少或不育症。

【主要参考资料】
http://www.chemicalbook.com/ProductChemicalPropertiesCB1480481.htm
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