新型免疫抑制作用的抗生素-霉酚酸酯（Mycophenolate Mofetil，MMF），又名吗替麦考酚酯、骁悉，是一种被广泛应用的器官移植免疫抑制剂。最初是作为一种抗细菌和抗真菌的药物，60 年代后期开始作为抗肿瘤药物应用于临床。直到 80 年代，Allsion 和 Nelson在寻找高选择低毒性的免疫抑制剂治疗自身免疫性疾病，才发现其具有抑制免疫作用。于1995年被美国食品和药品管理局（Food and Drug Administration，FDA ）批准应用于肾脏和心脏移植，并取得了良好的效果，1998 年 10 月该药成为美国正式批准上市的具免疫抑制作用的抗生素。MMF是霉酚酸（mycophenolic acid，MPA）的酯类前体药物，在体内脱酯化后形成具有免疫抑制活性的代谢物霉酚酸，MPA显著增加MPA在体内的生物利用度，高效、选择性、非竞争性、可逆性地抑制抑制鸟嘌呤核苷三磷酸腺苷（guanosine triphosphate， GTP）从头合成途径的限速酶-次黄嘌呤核苷酸脱氢酶（inosine monophosphate dehydrogenase，IMPDH），阻断鸟嘌呤核苷酸的从头合成途径，使鸟嘌呤核苷酸耗竭，进而阻断 DNA 的合成，选择性地作用于 T、B淋巴细胞， 抑制其增殖。另外，MMF耐受性好，毒副作用少。与硫唑嘌呤相比，最大的特点是极低的肝毒性、肾毒性和骨髓抑制作用，亦无致高血压、糖尿病、胰腺炎及骨质疏松等副作用；与其它免疫抑制剂（环孢菌素、FK506、PRE）相比，MMF 的肝脏、肾脏、骨髓毒性均较低，感染机会也少，诱发肿瘤的机率明显小于环孢菌素和 FK506。MMF具有多种药理活性，用于肾脏、肝脏、心脏和肺的移植，还可以治疗自身免疫性疾病、眼科疾病、肿瘤等，在临床上发挥了巨大的作用。
图1 霉酚酸酯的结构式
【药理作用】
霉酚酸酯是霉酚酸的2-乙基酯类衍生物，具有较强的免疫抑制作用。在体内快速水解为活性成分霉酚酸(MPA)，能高效、非竞争性、可逆性地抑制次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶的活性，阻断淋巴细胞内鸟嘌呤核苷的合成，从而抑制T细胞、B细胞增殖，还能抑制B细胞抗体的形成和细胞毒T细胞的分化。霉酚酸酯对单核细胞和淋巴细胞的优先抑制提示其对某些肾小球疾病有短期疗效，能减少蛋白尿，减轻病人因严重水肿引起的不适，减少利尿剂用量和改善低蛋白血症和高胆固醇血症，可减少激素用量。
【药代动力学】
霉酚酸酯（MMF）口服经胃肠道吸收后，在血浆酯酶的作用下水解为活性代谢产物MPA，MPA的生物利用度为94%，给药后约2h达到最大血药浓度，由于存在肝肠循环，6~12h血药浓度会出现第二个峰。MPA主要在肝脏和肾脏中代谢为无活性的葡萄糖醛酸化物（mycophenolic acid glucuronide ，MPAG）和有药理活性的酰基化葡萄糖醛酸化物（AcMPAG），而无活性的MPAG可被分泌到胆汁中，并进入小肠在肠道经微生物的作用再次分解为MPA。MPA和MPAG血浆蛋白的结合率分别为97%和82%，只有游离的MPA才能抑制IMPDH的合成。MPA平均消除半衰期为15.8 h，最后90%的MMF在肾脏中转化为葡萄糖苷代谢物排出体外。
【临床应用】
主要用于预防同种肾移植患者排斥反应、治疗难治性排斥反应及心、肝、骨髓移植等。可与肾上腺皮质激素同时应用。对肾病综合征或肾功能不全的肾小球疾病，霉酚酸酯能明显减轻肾脏活动性病变，减少肾组织免疫球蛋白及补体沉积。
1.器官移植
1）肾脏移植：20世纪90年代末期被美国FDA批准用于肾移植的急性排斥 反应，和他克莫司（Tacrolimus TAC）都是作为器官排斥反应的免疫抑制剂。适用于短期和长期免疫抑制治疗，它能大大降低短期的急性排斥反应，提高10年的移植存活率。
2）肝脏移植： TAC和类固醇治疗肝移植，80%的患者会发生肾脏功能紊乱、动脉高血压和糖尿病等不良反应。MMF联合TAC使用，能减少TAC的剂量，进而降低剂量依赖的肾毒性，特别是在围术期减少肾脏缺血再灌注的风险，如血管夹紧、血流动力学不稳定等因素。MMF的抗纤维化作用能抵消钙调磷酸酶抑制剂对内皮细胞的损害，防止急性移植排斥风险的增加，MMF具有抑制纤维增生和抗炎活性，能推迟丙型肝炎的复发。
3）心脏移植：MMF和剂量减少的CsA对长期心脏移植患者是安全的，它改善了心血管风险、碳水化合物的代谢以及肾功能。 MMF合并CsA治疗，能降低患者恶性肿瘤的风险和心脏移植后的死亡率。
4）肺移植：MMF能显著降低肺移植后急性排斥反应的发生率，严重性和复发率，减少肺泡炎症以及肺泡毛细管的损害，所以能大大降低闭塞性细支气管炎引起的移植失败，提高患者的存活率。
2. 自身免疫性疾病：免疫抑制剂MMF也在治疗一些自身免疫性疾病中取得很好的效果，目前临床上主要用于治疗风湿性关节炎、重症肌无力和血液病。
3. 皮肤病
1）银屑病：MMF在皮肤病治疗中具有很大的优势，相对于皮质类固醇具有相对较低的毒性。MMF能够治疗银屑病，尤其是严重的寻常型银屑病和银屑病关节炎。尽管MMF拥有一些潜在的局限性包括高成本、缺乏长期跟进和选择性患者群体的性质，治疗严重银屑病的效果将使它成为一个有用的替代方案，从而提高患者的生活质量。
2）天疱疮：天疱疮是一种慢性复发性的大疱状皮肤性疾病，是自身免疫系统紊乱所引起的，包括寻常型天疱疮、大疱类天疱疮、瘢痕类天疱疮和表皮松懈大疱疮。MMF治疗大疱类天疱疮的剂量是每天35~45 mg/kg，每12小时进食服用，还应该逐渐增加剂量来避免胃肠道的一些反应。
3）硬皮病：硬皮病是一种局限性或弥漫性皮肤增厚和纤维化的皮肤性疾病。MMF可用于硬斑病的治疗，联合补骨脂素光化学疗法大大改善了局部硬化症状抑制瘢痕的生成。
4）系统性红斑狼疮：系统性红斑狼疮是一种常见的自身免疫性疾病，常发于育龄期女性和老年人，使用MMF治疗SLE的患者，胃肠道副作用和感染的比例分别为29%和23%，安全性大大提高。
4.其他
1）眼科疾病：MMF联合CsA不仅能治疗高危的角膜移植术，还能治疗自身免疫性葡萄膜炎，可以防止失明，且毒副作用小。
2）抗肿瘤：目前MMF不仅能够抑制淋巴细胞的增殖，还能抑制血管和肿瘤细胞的增殖。研究表明，依维莫司和MMF能够抑制人胰腺癌细胞和小细胞肺癌中的尿苷的合成，且存在剂量依赖性，两者合用（5g/mL的MMF和0.005 g/mL的依维莫司）可以抑制50%人胰腺癌细胞和小细胞肺癌尿苷的合成。依维莫司和MMF在癌症治疗中的结合使用，显示了药物浓度的超相加效应
3）糖尿病肾病： MMF能抑制糖尿病肾病的发展，阻止实验性糖尿病中肾小球的损伤。
【不良反应】
常见的有消化道症状，如恶心、呕吐、腹胀、腹泻等；另外有免疫抑制合并感染，如肺炎、带状疱疹等；也发现有骨髓抑制；其他有白细胞减少、脓毒症、呕吐、血压升高、呼吸道感染等，占10%以上，发生率与硫唑嘌呤相似；淋巴细胞增生0.4%～1%，严重中性粒细胞缺乏2% ～3.6%；有时也可增加某些类型感染的发生率。
【注意事项】
1.对霉酚酸酯过敏者及孕妇禁用。
2.联合应用免疫抑制药物时，有增加淋巴瘤和其他恶性肿瘤（特别是皮肤瘤）发生的危险。免疫系统过度抑制也可能增加感染的易感性。
3.与阿昔洛韦同服，两者的血药浓度均有升高。
4.与抗酸药合用，霉酚酸酯的吸收减少。
5.长期服用可致口服避孕药药效降低。
【药物相互作用】
1. 与阿昔洛韦、复方新诺明、环孢霉素和Daclizumab合用没有明显的药代动力学相互作用
2. 与别嘌醇合用未见与之有关的不良反应。
3. 同时服用含氢氧化镁和氢氧化铝等抗酸剂时，霉酚酸酯的吸收下降，应间隔服药时间。
4. 与消胆胺结合可干扰肠肝循环，霉酚酸的AUC下降，建议二者不能同时服用。
5. 肾移植患者中将霉酚酸酯与苯磺唑酮合用可增加霉酚酸的毒性，可能为干扰肾小管分泌霉酚酸。
【主要参考资料】
http://www.chemicalbook.com/ProductChemicalPropertiesCB2663335.htm
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