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硼替佐米

硼替佐米是哺乳动物细胞中26S蛋白酶体糜蛋白酶样活性的可逆抑制剂。体外试验证明硼替佐米对多种类型的癌细胞具有细胞毒性。临床前肿瘤模型体内试验证明硼替佐米能够延迟包括多发性骨髓瘤在内的肿瘤生长。本品用于多发性骨髓瘤患者的治疗,有效性基于它的有效率。


硼替佐米具体药效学:
硼替佐米是哺乳动物细胞中26S蛋白酶体糜蛋白酶样活性的可逆抑制剂。26S蛋白酶体是一种大的蛋白质复合体,可降解泛蛋白。泛蛋白酶体通道在调节特异蛋白在细胞内浓度中起到重要作用,以维持细胞内环境的稳定。蛋白水解会影响细胞内多级信号串联,这种对正常的细胞内环境的破坏会导致细胞的死亡。而对26S蛋白酶体的抑制可防止特异蛋白的水解。体外试验证明硼替佐米对多种类型的癌细胞具有细胞毒性。临床前肿瘤模型体内试验证明硼替佐米能够延迟包括多发性骨髓瘤在内的肿瘤生长。


硼替佐米具体毒理学:
尚未进行硼替佐米的致癌性研究。
用中国仓猝鼠卵巢细胞进行体外染色体畸变分析显示硼替佐米有诱裂活性(染色体结构畸变)。体外诱变性分析(埃姆斯试验)和小鼠体内小核分析结果显示硼替佐米没有基因毒性。
尚未对生育影响进行研究,但是在一般毒理学研究中对生殖组织进行了评价。6个月的大鼠毒理研究显示,剂量≥0.3mg/㎡(临床推荐剂量的1/4)时发现对卵巢有变性的作用,剂量为1.2mg/㎡时发现有变性的改变。本品可能对男性或女性的生育能力有潜在影响。


硼替佐米的作用机制
硼替佐米是根据2004年诺贝尔化学奖成果--泛素调节的蛋白质降解机制研制的一种双肽基硼酸盐类似物,属可逆性蛋白酶体抑制剂,通过选择性地与蛋白酶体活性位点的苏氨酸结合,而可逆性抑制哺乳动物细胞中蛋白酶体26S亚单位的糜蛋白酶/胰蛋白酶活性。26S蛋白酶体是一种大的细胞内蛋白质复合体,主要降解与泛素结合的蛋白质,而蛋白质降解会影响细胞内多级信号串联。因此,蛋白酶体途径是细胞内各种调节蛋白降解的最主要方式,蛋白酶体已成为抗肿瘤治疗的重要靶点。
已有研究证实在肿瘤细胞中,硼替佐米特异性抑制蛋白酶体26S亚基的活性后,能明显减少核因子JB(NFJB)的抑制因子(ÑJB)的降解,ÑJB与NFJB结合后能有效抑制NFJB的活性,抑制与细胞增殖相关的基因的表达,减少IL-6等骨髓瘤细胞生长因子的分泌和粘附因子的表达,最终导致肿瘤细胞凋亡。
临床前肿瘤模型体内试验证明硼替佐米能够延迟包括多发性骨髓瘤在内的肿瘤细胞的生长、诱导细胞凋亡和抑制血管新生。体外试验显示硼替佐米可以增加化疗药物的敏感性,并能克服骨髓瘤细胞对地塞米松、阿霉素和马法兰等药物的耐药。
临床研究证实,硼替佐米对复发、难治性多发性骨髓瘤疗效确切,不良反应相对较轻,多可以耐受。常见不良反应包括胃肠道反应(恶心、腹泻、呕吐、便秘)、周围神经病变、发热、血液学毒性(血小板减少、中性粒细胞减少、贫血)等。

 


参考资料:http://baike.baidu.com/link?url=sAKPzv1KboUfY5l7CCp8DwZH4vm-7sxI3r458w8nGerHrB6VZGoGh3YfgBbdog9MYPUeUAL0QVOpIhR_9lTGnWT1iuI4Bo7hQ8nguFB3u2Wy9o5B5glrXh7zc2D3uFPqF8uOCkqaaBmlMUaNPmcTZPwSpNbm72_nQ_sAviHWcwi7gWDUC7dy1a03j0baneXo
https://wapwenku.baidu.com/view/8bb6dc56ad02de80d5d84007?pu=

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硼替佐米2017/6/1 13:49:43
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