关注代谢 I MASH赛道火热：THR-β、GLP-1、FGF21…谁才是未来金标准？

代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）是一种与代谢紊乱相关的慢性肝脏疾病，其特征是肝脏中脂肪的异常积累，伴随着炎症和肝细胞损伤。

2024年3月，生物医药公司Madrigal Pharmaceuticals研发的药物Resmetirom（瑞美替罗）获FDA批准，用于治疗MASH成人患者，这是全球首款获批上市的MASH药物。Resmetirom是一种靶向肝脏的甲状腺激素受体 β（THR-β）口服选择性激动剂。在MASH中，肝脏中的甲状腺激素β活性受损，导致线粒体功能降低和脂肪酸的β氧化，进而导致炎症和肝纤维化，Resmetirom旨在靶向这一基础病因。

今年8月，诺和诺德（Novo Nordisk）的重磅疗法Wegovy（2.4mg司美格鲁肽）也获得FDA的加速批准，成为首个获批用于治疗MASH的胰高血糖素样肽-1（GLP-1）疗法。

一、MASH治疗热门靶点

1. 代谢相关靶点

改善MASH患者的代谢异常，主要包括改善胰岛素敏感性、减轻脂质积累、促进脂肪酸的氧化和消耗过程等，涉及的靶点有THR-β、过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARα）、转录因子(FoxO1)、磷脂酰肌醇激酶（PI3K）、蛋白激酶B（AKT）等。

（1）THR-β（甲状腺激素受体β亚型）

机制：选择性激活肝脏THR-β，上调脂肪酸氧化和胆固醇代谢，兼具抗炎、抗纤维化作用。2024年3月Madrigal的Resmetirom（Rezdiffra）获FDA加速批准，成为首个上市的MASH专用药物，奠定THR-β一线地位。

国内跟进：歌礼、正大天晴、东阳光、基石等 10 余款 THR-β 激动剂处于I–II期（代号 ASC41、TQA2224、HEC-88473、CS0159 等）。

（2）泛/选择性PPAR激动剂

机制：同时激活α/δ/γ三种亚型，综合调控脂质氧化、糖代谢及炎症。

进展：Lanifibranor（Inventiva）IIb期1200mg组49% MASH缓解且纤维化不恶化，III期NATiV3正在入组。

          Saroglitazar（印度 Zydus）已在南亚上市治疗NAFLD，国际III期推进中。

国内：歌礼ASC43F（FXR/PPAR双靶）I期完成；微芯生物西格列他钠NAFLD II 期探索。

2. 抗炎类靶点

MASH治疗需要抑制炎症细胞募集、阻断炎性信号传导、降低氧化作用和内质网应激反应、防止肝细胞凋亡等，涉及的抗炎类靶点有P53、胱天蛋白酶（caspase）、核苷酸结合寡聚结构域样受体蛋白3（NLRP3）、炎性因子（IL-6、IL-1β、TNF-α）等。

（1）FGF21类似物/融合蛋白

机制：内分泌型成纤维细胞生长因子，可抑制肝星状细胞活化、促进脂肪酸氧化，兼具调脂、抗炎、抗纤维化。

进展：Efruxifermin（Akero）IIb期28mg QW组76%患者纤维化改善≥1期且 MASH无恶化；III期SYNCHRONY启动。

          Pegozafermin（89bio）IIb期30mg Q2W组37%达到双主要终点；III期已开，2026年有望申报。

          Efimosfermin alfa（BOS-580）GSK 20亿美元并购，每月一次皮下，III期进行中。

国内：东阳光HEC-88473（FGF21融合蛋白）已获NMPA II期批件；信立泰、复宏汉霖等早期分子在研。

（2）FXR激动剂

机制：抑制胆汁酸合成、减少肝脂肪输入并抗炎。

代表品种：奥贝胆酸（OCA）III 期虽达_histology_终点，但LDL升高与瘙痒导致FDA 只给“完全回应函”；后续 cilofexor（GS-9674）、tropifexor仍在 II/III 期，但热度下降。

3. 消化类靶点

MASH治疗涉及调控肝肠轴的循环、改善胆汁酸的循环与信号传导、改善肠道菌群的平衡等，靶点有法尼醇X受体（FXR）、胰升血糖素样肽1（GLP-1）等。在肝脏，GLP-1诱导胰岛素从胰腺到肝脏，肝脏胰岛素受体活性增加，从而抑制肝脏葡萄糖产生、增加肝脏葡萄糖摄取，减少脂肪的合成。此外，GLP-1R激活可降低极低密度脂蛋白（VLDL）的循环水平，VLDL将脂质从肝脏转运到肝外组织。

（1）GLP-1/多受体激动剂

机制：通过中枢-外周协同降低体重、改善胰岛素抵抗，减少肝脏脂肪输入与从头合成。

进展：司美格鲁肽已于2025年8月获FDA批准用于非硬化MASH；III 期 SYNERGY-NASH预计2026年完成。

          替尔泊肽（GIP/GLP-1） II 期 52% 患者实现 MASH 缓解且纤维化未恶化，III 期已启动。Survodutide（GCGR/GLP-1 双靶）II期显示83%缓解率，被勃林格殷格翰列为重点。

国内：信达 IBI-362（GLP-1/GCG 双靶）II 期达到主要终点，华东、恒瑞、博瑞等多条 GLP-1 单/双靶管线跟进。

4. 抗纤维化靶点

抗纤维化包括抑制肝星状细胞（HSCs）的活化、减轻肝细胞死亡、增强纤维分解等，靶点有Hippo信号通路、α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）、I 型胶原蛋白 α1（COL1A1），B细胞淋巴瘤/白血病-2基因（Bcl-2）和细胞凋亡调控因子（Bax）等。

二、MASH研究相关检测方法

1. 靶点蛋白

FGF21与Klotho β Protein

在使用NIH-3T3小鼠胚胎成纤维细胞进行的细胞增殖测定中测量。使用1.5 μg/ml重组Human Klotho β，检测EC50＜1μg/ml

图： FGF21与Klotho β检测数据

以Human IL-1β 蛋白为例（UA040151）

图左：使用D10.G4.1小鼠辅助性T细胞进行细胞增殖试验，检测Human IL-1β 蛋白活性。该效应的EC50小于10pg/ml。图右：1μg Human IL-1β 蛋白（R：还原状态，N：非还原状态）

图：Human IL-1β 蛋白（18kDa）检测数据

2、细胞因子&生物标志检测

炎性因子（IL-6、IL-1β、TNF-α）、纤维化标志物（COL1A1、α-SMA）是研究MASH治疗靶点的下游细胞因子，可作为评估药物对MASH患者影响的可靠生物标志物 。使用均相免洗免疫检测技术TR-FRET或ELISA，可以在大分子数据库中快速筛选潜在候选分子。

（1）THUNDER TR-FRET方法

Human IL-6 为例

THUNDER细胞因子检测是基于双抗体夹心法，标记荧光供体和受体的TNF-α抗体Eu-Ab1和FR-Ab2，分别与细胞上清中IL-6结合，产生能量共振转移FRET（615nm），进而产生665nm荧光信号，荧光信号强度与IL-6浓度成正比。全程仅需1h，免洗，可高通量。检测灵敏度高，上限宽。

Human IL-6检测范围：64 – 30,000 pg/mL

图：Human IL-6检测原理，流程及标曲

Human IL-1β 检测范围：26 – 10,000 pg/mL

图：Human IL-1β检测原理，流程及标曲

（2）OneStep ELISA细胞因子检测

OneStep ELISA开发标签抗体捕获技术，板底包被标签抗体，可高灵敏捕获双抗夹心复合物，搭配高特异性重组单抗，一步即可在溶液中形成抗体-分析物夹心复合物。可轻松准确定量蛋白。仅需1h，即可定量细胞因子。Human IL-6，检测范围：2.1 pg/ml - 136 pg/ml。

图左：OneStep ELISA 检测原理及流程。图右：Human IL-6标准曲线

3、信号通路磷酸化蛋白检测

p-AKT、p-p53是研究MASH治疗的下游磷酸化蛋白。使用均相免洗免疫检测技术TR-FRET，可以在大分子数据库中快速筛选潜在候选分子。使用WB，可以初步检测蛋白变化。

（1）THUNDER TR-FRET 磷酸化蛋白检测

THUNDER TR-FRET时间分辨荧光共振能量转移，检测技术灵敏度高，特异性好，重复性好，操作简单，仅需4h。一种基于荧光共振能量转移（FRET，Fluorescence Resonance Energy Transfer）和时间分辨荧光（TRF, Time-Resolved Fluorescence）的技术，采用夹心法，检测胞内AKT磷酸化水平和总AKT水平。

Phospho-AKT pan (S473) 为例

图左：THUNDER磷酸化蛋白检测原理示意图。图右：Phospho-AKT pan (S473)检测试剂盒流程。

图. THUNDER Phospho-AKT (S473)验证数据

（2）WB方法检测

以Phospho-Akt (Ser473)为例

Phospho-Akt (Ser473) Rabbit mAb 抗体采用1/1000稀释， HELA细胞饥饿处理过夜，100 ng/ml Calyculin A处理30分钟， Goat Anti-rabbit IgG, (H+L), HRP 采用1/10000稀释，上样检测，数据展示如下。

图：Hela细胞WB检测p-AKT数据展示（Lane 1: HeLa whole cell lysate 20 µg，Lane 2: HeLa starve overnight, then treated with calyculin A (100 nM, 30 min) whole cell lysate 20 µg. Predicted MW: 56 kDa）

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