R-3-氨基哌啶双盐酸盐是阿格列汀中间体;利拉列汀中间体;
R)-3-氨基哌啶双盐酸盐主要有以下几种合成方法:1、以3-氨基吡啶为起始原料,经催化氢化还原得到外消旋的3-氨基哌啶,然后用手性试剂拆分,得到(R)-3-氨基哌啶,此方法收率较低,且在催化还原3-氨基吡啶时需要高压釜和价格昂贵的催化剂,实际操作中比较困难;
2、以D-鸟氨酸盐酸盐为起始原料,在-78-45℃之间与二氯亚砜反应,再通过强碱性阴离子交换树脂得到(R)-3-氨基哌啶-2-酮粗品,纯化后通过LiAlH4还原成(R)-3-氨基哌啶,最后成盐酸盐,此方法以手性原料鸟氨酸为起始原料,合成过程中会出现外消旋现象,同时鸟氨酸的价格昂贵,反应在深低温(-78℃)条件下进行,操作性较差,同时用到了容易爆炸的四氢铝锂,增加了操作成本;
3、以烟酰胺为原料通过催化氢化还原,Boc保护,Hofman降解,手性拆分,脱保护成盐酸盐,此步反应条件较前几个路线较为温和,虽然在烟酰胺的催化氢化时条件较为苛刻,但是有很大的改进空间;
4、以外消旋的3-哌啶甲酰胺为原料,通过细菌(Cupriavidussp.KNK-J915)将(S)-3-哌啶甲酰胺分解,得到(R)-3-哌啶甲酰胺,然后氨基的Boc保护,Hofman降解,脱保护成盐酸盐,此方法较为新颖,通过细菌(Cupriavidussp.KNK-J915)将S构型的异构体作为碳源分解而得到相反构型的R型异构体,但是细菌分解的分离工艺要求很高,操作成本大,目前暂时难以实现工业大规模生产
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