在一般项目中,或许我们不需要关注杂质谱,只要拿到合格产品即可。但是在API合成中,特别是还原靠近API步骤时,我们一定要关注还原反应的杂质谱。因为还原反应产生的杂质都是基因毒性杂质。比如羟胺,亚硝基等。有时为了更安全,可以考虑将还原步骤前移,放到前面做,尽量远离最终API步骤。在硝基还原过程中,这俩中间体/基因毒性杂质是一定会产生的,只是多少的问题。我们要做的就是两点:
第一、筛选合适的还原条件,让反应进行彻底,从反应上减少这俩中间态。问题来了,一般情况下,什么样的条件容易产生这俩杂质?什么样的条件反应比较彻底?1)比较弱的条件容易使反应停留在羟胺阶段,如中性条件,碱性条件等。2)酸性条件一般反应比较强烈,比较彻底。比如Pd/C,氢气条件,加酸,一般反应比较彻底。第二、开发合适的后处理结晶工艺,通过纯化手段,除掉已经产生的基因毒性杂质。一般情况下,产物氨基和这俩中间态物理化学性质还是区别蛮大的,很多情况是可以找到合适的结晶方法的。
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