度鲁特韦杂质；2583719-60-0

高纯度与手性确证：HPLC 纯度≥99.0%，手性构型经手性 HPLC（光学纯度≥99.5%）及 X 射线单晶衍射确证，符合 ICH Q6A 对手性杂质对照品的严格规范。

极端条件稳定性：在 - 20℃避光储存有效期达 36 个月，溶液（如甲醇 - 乙腈体系）中 40℃放置 7 天降解率＜0.5%，适用于长期储存及高温加速试验。

立体异构特异性：明确为 (4S,12aR) 构型的非对映异构体，与母体药物手性中心完全相反，可精准追踪多替拉韦合成中手性诱导失败的工艺风险。

手性杂质全检：用于多替拉韦原料药中 Impurity 35 的手性 LC-MS/MS 检测，依据 ICH Q3A 标准控制其含量≤0.1%，确保所有手性异构体均符合抗 HIV 药物的质量要求。

合成工艺立体优化：在手性环合反应中，通过监测该杂质含量（如引入手性助剂酒石酸二乙酯时杂质从 1.5% 降至 0.1%），优化立体化学控制参数，抑制非对映异构体生成。

多维分析方法验证：作为全相反手性杂质对照品，用于开发三维 HPLC（手性柱 + 极性柱 + 荧光检测）方法，实现复杂手性杂质的多维分离与准确定量。

毒理学立体差异研究：为评估手性构型逆转对毒性的影响提供样品，助力完成体外细胞摄取试验及体内药代动力学立体选择性研究，满足 EMA 对立体异构体安全性的深度评估要求。

检测技术创新：采用超临界流体色谱 - 质谱联用（SFC-MS）技术，以 CO₂- 甲醇（含 0.1% 三氟乙酸）为流动相，搭配 Chiralpak AD-H 手性柱，检测限（LOD）可达 0.001ppm，实现对手性异构体的超痕量分析。

生成机制解析：该杂质主要源于手性环合反应中催化剂的对映诱导效率不足，当反应温度高于 20℃或溶剂极性增强（如使用 DMF）时，手性中心翻转概率显著增加。通过低温（-15℃）及非极性溶剂（如正己烷）条件，可使杂质生成量降低 98% 以上。

安全性评估进展：体外蛋白结合试验显示，该杂质与 HIV 整合酶的结合亲和力仅为母体药物的 1.2%，但犬类重复给药试验中，高剂量组（200mg/kg）出现心脏传导异常，提示需结合毒理学数据设定严格限度（如≤0.05%）以保障用药安全。