雷米普利EP杂质L； 1309040-96-7

雷米普利EP杂质L

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• 英文版

• 产品信息

• 产品编号：R043014

• 英文名：Ramipril EP Impurity L

• 英文别名：(S)- 乙基 2-((3S,5aS,8aS,9aS)-9a - 羟基 - 3 - 甲基 - 1,4 - 二氧代八氢 - 1H - 环戊并 [4,5] 吡咯并 [1,2-a] 吡嗪 - 2 (5aH)- 基)-4 - 苯基丁酸酯

• CAS 号：1309040-96-7

• 分子式：C₂₃H₃₀N₂O₅

• 分子量：414.49

• 优势

• 作为雷米普利（Ramipril）的欧洲药典（EP）杂质 L，该化合物具备以下优势：
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• 结构明确且多手性中心特征显著：含环戊并吡咯并吡嗪母核、9a - 羟基、3 - 甲基、1,4 - 二氧代基团，以及 (S)- 乙基 - 2 - 取代 - 4 - 苯基丁酸酯侧链，多个手性中心（3S,5aS,8aS,9aS 及侧链 S 构型）与雷米普利的手性体系高度关联（雷米普利为 ACE 抑制剂，含类似杂环骨架）。羟基的极性、酯基的稳定性与苯环的疏水性形成独特理化性质，可通过手性色谱精准拆分，为杂质检测提供特异性标志物；

• 稳定性与溯源性强：杂环的刚性结构、酯键及羟基的化学稳定性使其在中性至弱酸性条件下稳定性较高，且作为雷米普利合成中环化或羟基化不完全的副产物，能直接反映杂环构建的立体选择性，提升工艺溯源的准确性；

• 检测灵敏度高：杂环与苯环的共轭体系在紫外区有特征吸收（220-250nm），结合多个氧原子、氮原子的质谱响应（m/z 415 [M+H]⁺），可通过 LC-MS 实现痕量分析（检测限达 ppb 级），适配 ACE 抑制剂的杂环类杂质检测体系。

• 应用

• 药物质量控制：在雷米普利原料药及制剂（如片剂）生产中，作为 EP 杂质对照品鉴别和定量 Ramipril EP Impurity L，确保符合欧洲药典对该杂环类杂质的限度要求；

• 合成工艺优化：通过监测该杂质的含量，优化杂环闭环反应条件（如催化剂选择、反应温度），提高目标构型产物的专一性，减少羟基化副产物生成；

• 手性纯度评估：用于评估雷米普利合成中关键杂环中间体的手性纯度，为后续酯基修饰步骤提供数据支持，保障终产品的光学纯度。

• 背景描述

• 雷米普利是含环戊并吡咯并吡嗪杂环的 ACE 抑制剂，其合成需经多步环化、手性中心构建及酯基引入。若环化过程中 9a 位发生羟基化（而非目标位点）或手性中心构型偏离，可能生成含 (S)- 乙基 - 2-((3S,5aS,8aS,9aS)-9a - 羟基 - 3 - 甲基 - 1,4 - 二氧代八氢 - 1H - 环戊并 [4,5] 吡咯并 [1,2-a] 吡嗪 - 2 (5aH)- 基)-4 - 苯基丁酸酯结构的衍生物，即 Ramipril EP Impurity L。该杂质因与雷米普利共享核心杂环结构，可能影响药物的 ACE 抑制活性，其残留直接关系到雷米普利的质量与安全性，因此被欧洲药典列为需严格控制的特定杂质。

• 研究现状

• 当前研究聚焦于：
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• 检测方法优化：开发超高效液相色谱（UPLC）手性分析方法，采用手性固定相（如多糖衍生物柱）与梯度洗脱（乙腈 - 0.1% 甲酸水体系），实现该杂质与雷米普利及其他手性杂质的基线分离，检测限低至 0.05 ppb；

• 环化机制解析：通过模拟不同反应条件，研究该杂质的生成动力学，阐明杂环羟基化的区域选择性及手性中心构型的影响因素；

• 控制策略研究：通过选用高立体选择性的环化催化剂，将该杂质的含量控制在 EP 规定限度（通常 < 0.1%）以下，提升雷米普利原料药的纯度；

• 结构确证技术：采用核磁共振氢谱（¹H-NMR）、碳谱（¹³C-NMR）及 X 射线晶体衍射验证手性中心构型及羟基位置，明确与雷米普利的结构差异，为杂质鉴定提供权威依据。

• 英文版

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