N-亚硝基卡维地洛

N-亚硝基卡维地洛

联系方式：杜经理 TEL: 17320513646(微信同号)    QQ: 2853567688

• 
  

• 产品信息

• 产品编号：N031066

• 英文名：N-Nitroso Carvedilol

• 英文别名：N-(3-((9H - 咔唑 - 4 - 基) 氧基)-2 - 羟丙基)-N-(2-(2 - 甲氧基苯氧基) 乙基) 亚硝酰胺

• CAS 号：2248746-67-8

• 分子式：C₂₄H₂₅N₃O₅

• 分子量：435.47

• 优势

• 作为卡维地洛（Carvedilol，β 受体阻滞剂，用于治疗高血压、心力衰竭）的 N - 亚硝基杂质，该化合物具备以下核心优势：

• 
  

• 结构特征鲜明，检测特异性强：分子含 9H - 咔唑母核、2 - 甲氧基苯氧基侧链、羟丙基链及关键的亚硝酰胺基团（-N-NO），与卡维地洛的核心差异在于氨基（-NH-）被亚硝基（-N-NO）取代。亚硝酰胺的强极性（ dipole moment 高）、咔唑环的大 π 共轭体系（紫外吸收独特）形成显著理化差异，可通过反相 HPLC（C18 柱）、LC-MS/MS 等技术与卡维地洛及其他降解杂质（如氧化产物）精准分离，避免干扰；

• 稳定性可控，溯源性明确：在避光、低温（<20℃）、中性条件下稳定性较好（半衰期>7 天），但在酸性 / 碱性条件或光照下易分解，可通过控制储存条件实现长期使用；同时，其作为卡维地洛合成中 “氨基原料亚硝化” 或 “储存中接触亚硝酸（如环境硝酸盐转化）” 的副产物，能直接反映原料纯度（是否含亚硝酸残留）或储存环境安全性，助力追溯工艺偏差；

• 检测灵敏度高，适配遗传毒性杂质要求：咔唑环的紫外强吸收（254nm、305nm，摩尔吸光系数 ε>10⁴ L/(mol・cm)）可通过 HPLC-UV 实现痕量检测（LOQ=0.05 μg/mL），结合 LC-MS/MS 的高选择性（母离子 m/z 436 [M+H]⁺，子离子 m/z 380 [M-NO+H]⁺），检测限可达 ppb 级，满足 ICH M7 对遗传毒性杂质（亚硝酰胺类为明确遗传毒性物质）的严苛控制要求（通常限度 < 0.001%）。

• 应用

• 药物质量控制（核心应用）：作为杂质对照品，用于卡维地洛原料药及制剂（如片剂、胶囊）中 N - 亚硝基卡维地洛的鉴别与定量分析，确保符合各国药典（如 USP、EP）对亚硝基类遗传毒性杂质的限度规定；

• 合成工艺优化：通过监测该杂质含量，优化卡维地洛合成中 “氨基烷基化” 步骤的原料纯度（控制亚硝酸残留 < 0.1 ppm）、反应 pH（弱碱性 pH 8-9，抑制亚硝化反应），从源头减少杂质生成；

• 稳定性研究：用于卡维地洛制剂的长期稳定性（25℃/60% RH）与加速稳定性（40℃/75% RH）试验，评估储存过程中是否因环境因素（如光照、微生物转化产生亚硝酸）生成该杂质，为制剂有效期制定提供数据支持；

• 毒理学研究辅助：作为标准品用于亚硝酰胺类杂质的体内外毒性验证（如 Ames 试验、细胞染色体畸变试验），为卡维地洛杂质限度的制定提供毒理学依据。

• 背景描述

• 卡维地洛是含双芳环（咔唑环、甲氧基苯环）的非选择性 β 受体阻滞剂，其分子结构中含两个氨基位点（-NH-），分别连接羟丙基与乙氧基侧链。在合成过程中，若使用的氨基原料（如 N-(2-(2 - 甲氧基苯氧基) 乙基) 胺）含亚硝酸残留，或反应体系中存在亚硝酸（如氧化剂副产物），氨基易发生亚硝化反应（-NH- → -N-NO）；此外，卡维地洛制剂在储存过程中，若接触环境中的硝酸盐（如包装材料迁移、辅料杂质），在微生物或酸性条件下硝酸盐可转化为亚硝酸，进一步与卡维地洛的氨基反应生成 N - 亚硝基卡维地洛。

• 
  

• 由于亚硝酰胺类化合物具有明确的遗传毒性（可引起 DNA 烷基化损伤，增加基因突变风险），被 ICH M7 列为 “关注的遗传毒性杂质”，需严格控制其在药品中的残留量。因此，N - 亚硝基卡维地洛的检测与控制成为卡维地洛药品质量保障的关键环节，直接关系到用药安全性。

• 研究现状

• 检测方法开发与优化：当前主流方法为 LC-MS/MS 法，采用反相 C18 柱（如 Waters XBridge C18，3.5μm，4.6×150mm），流动相为乙腈 - 0.1% 甲酸水（梯度洗脱，乙腈比例从 10% 升至 90%），离子源为 ESI 正离子模式，通过选择反应监测（SRM）模式实现高灵敏度检测，部分研究已将检测限降至 0.001 μg/mL（即 1 ppb）；同时，HPLC-UV 法因成本低、操作简便，也被用于初步筛查（LOQ=0.05 μg/mL），但需注意与其他紫外吸收杂质的分离；

• 生成机制与控制策略：研究表明，卡维地洛氨基的亚硝化反应速率与亚硝酸浓度、pH 值正相关，在 pH 3-5 的酸性条件下反应速率最快（半衰期<1h），而 ph="">8 时反应被显著抑制；因此，工业上通过 “原料亚硝酸残留检测（离子色谱法）”“反应体系弱碱性控制（添加三乙胺调节 pH 8.5）”“制剂中添加亚硝化抑制剂（如抗坏血酸、焦亚硫酸钠）” 等措施，将杂质含量控制在 0.0005% 以下；

• 稳定性与降解途径：N - 亚硝基卡维地洛在光照（尤其是 UVB 280-320nm）下易分解为卡维地洛与 NO₂，在 80℃高温下 10 天降解率达 50%，因此需避光、低温（2-8℃）储存，且对照品溶液需现配现用；

• 毒理学数据积累：目前已通过 Ames 试验证实该杂质具有致突变性（TA98、TA100 菌株回变率显著升高），大鼠口服毒性试验显示其 LD50 约为 50 mg/kg（卡维地洛 LD50 约为 200 mg/kg），进一步支持其 “低限度控制” 的必要性

联系方式：杜经理 TEL: 17320513646(微信同号)    QQ: 2853567688

备注：我们也可以定制相关类似物和修饰肽，提供包括高效液相色谱（HPLC）、质谱（MS）、核磁共振氢谱（1H-NMR）、质谱（MS）、高效液相色谱（HPLC）、红外光谱（IR）、紫外光谱（UV）、分析报告（COA）、物质安全数据表（MSDS）等资料。本产品仅用于实验室用途！