阿贝西利杂质34

阿贝西利杂质34

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• 产品信息

• 产品编号：A066034

• 英文名：Abemaciclib Impurity 34

• 英文别名：6 - 溴 - 4-(叔丁氧基)-1 - 异丙基 - 2 - 甲基 - 1H - 苯并 [d] 咪唑

• CAS 号：2177297-46-8

• 分子式：C₁₅H₂₁BrN₂O

• 分子量：325.24

• 优势

• 作为阿贝西利（Abemaciclib）的杂质 34，该化合物具备以下优势：
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• 结构明确且官能团与杂环特征显著：含 1H - 苯并 [d] 咪唑母核、6 位溴原子（-Br）、4 位叔丁氧基（-O-C (CH₃)₃）、1 位异丙基（-CH (CH₃)₂）及 2 位甲基（-CH₃），与阿贝西利的核心差异在于母核取代基（阿贝西利为 CDK4/6 抑制剂，含吡啶并嘧啶母核及不同芳环取代基，无苯并咪唑与溴原子）。溴原子的强电负性、叔丁氧基的空间位阻效应、苯并咪唑环的共轭疏水性形成显著理化差异，可通过反相 HPLC、气相色谱（GC）等技术精准区分，为杂质检测提供特异性标志物；

• 稳定性与溯源性强：苯并咪唑环的刚性共轭结构、C-Br 键及醚键（-O-）的化学惰性使其在中性条件下稳定性较高，且作为阿贝西利合成中苯并咪唑类中间体卤代或烷氧基化不完全的副产物，能直接反映卤代反应选择性及叔丁氧基引入工艺的准确性，提升工艺溯源的可靠性；

• 检测灵敏度高：苯并咪唑环的共轭体系在紫外区有强吸收（240-280nm），结合溴原子的强质谱响应（m/z 325 [M+H]⁺、327 [M+2+H]⁺，溴同位素特征峰），可通过 LC-MS 实现痕量分析（检测限达 ppb 级），适配 CDK4/6 抑制剂的卤代杂环类杂质检测体系，满足药品质量控制对痕量杂质的分析需求。

• 应用

• 药物质量控制：在阿贝西利原料药及制剂（如片剂）生产中，作为杂质对照品鉴别和定量 Abemaciclib Impurity 34，评估苯并咪唑类中间体残留及卤代副产物的含量，确保符合药品质量标准对杂质限度的要求；

• 合成工艺优化：通过监测该杂质的含量，优化阿贝西利合成中苯并咪唑中间体的卤代条件（如控制溴代试剂用量、反应温度）及烷氧基化步骤（如叔丁醇钠的反应活性），减少 6 - 溴代 - 4 - 叔丁氧基副产物生成，提高目标中间体的专一性；

• 中间体纯度评估：用于验证阿贝西利合成中苯并咪唑类关键中间体的纯度，避免因杂质残留影响后续吡啶并嘧啶母核的构建，保障终产品质量。

• 背景描述

• 阿贝西利是含吡啶并嘧啶母核的 CDK4/6 抑制剂，其合成需经多步杂环构建与取代反应，其中苯并咪唑类化合物可能作为合成过程中的中间体或副产物前体。若中间体合成阶段溴代反应控制不当（如溴素过量），或叔丁氧基化反应中底物取代位点偏差，可能导致苯并咪唑母核 6 位引入溴原子、4 位连接叔丁氧基，同时 1 位异丙基与 2 位甲基保留，最终形成 6 - 溴 - 4-(叔丁氧基)-1 - 异丙基 - 2 - 甲基 - 1H - 苯并 [d] 咪唑，即 Abemaciclib Impurity 34。该杂质因与阿贝西利共享部分杂环构建原料，可能干扰后续反应的选择性，且其残留影响药品纯度与安全性，因此对其检测和控制是阿贝西利质量保障的关键环节。

• 研究现状

• 当前研究聚焦于：
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• 检测方法优化：开发反相 HPLC 方法，采用 C18 色谱柱（如 Waters XBridge C18）与梯度洗脱（乙腈 - 0.1% 甲酸水体系），利用溴原子与叔丁氧基的理化差异，实现该杂质与阿贝西利及其他杂环杂质的基线分离，检测限低至 0.05 ppb；同时优化 GC-MS 方法，通过衍生化增强挥发性，适配低极性杂质的检测；

• 卤代与烷氧基化机制解析：通过模拟不同溴代试剂（如 N - 溴代丁二酰亚胺、溴素）浓度及叔丁氧基化反应溶剂（如四氢呋喃、二甲基亚砜），研究该杂质的生成动力学，阐明 6 位溴代与 4 位叔丁氧基取代的协同反应路径；

• 控制策略研究：通过选用高选择性溴代试剂（如 N - 溴代丁二酰亚胺）、控制反应体系 pH（弱碱性条件抑制副反应），将该杂质的含量控制在 0.1% 以下，提升中间体纯度；

• 结构确证技术：采用核磁共振氢谱（¹H-NMR）、碳谱（¹³C-NMR）验证苯并咪唑母核的取代位点（6-Br、4-O-tBu），结合高分辨质谱（HRMS）确认溴同位素丰度比（79Br:81Br≈1:1），明确与阿贝西利的结构差异，为杂质鉴定提供权威依据。

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