产品编号：G020019
英文名：Gabapentin Impurity 19
英文别名：2-((2R,3R,4R,5S,6R)-3,4 - 二羟基 - 6-(羟甲基)-5-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5 - 三羟基 - 6-(羟甲基) 四氢 - 2H - 吡喃 - 2 - 基) 氧基) 四氢 - 2H - 吡喃 - 2 - 基)-2 - 氮杂螺 [4.5] 癸烷 - 3 - 酮
CAS 号：未公开（用户未提供）
分子式：C₂₁H₃₅NO₁₁
分子量：477.50
作为加巴喷丁（Gabapentin，γ- 氨基丁酸类似物，用于治疗癫痫、带状疱疹后神经痛及纤维肌痛）的杂质 19，该化合物具备以下核心优势：
结构特征精准且唯一，检测特异性极强：分子含两大关键结构单元 —— 加巴喷丁母核衍生的 “2 - 氮杂螺 [4.5] 癸烷 - 3 - 酮”（决定与加巴喷丁的生源关联），以及双吡喃糖连接单元（含两个吡喃糖环：其一为 (2R,3R,4R,5S,6R) 构型，含 3 个羟基 + 1 个羟甲基；其二为 (2S,3R,4S,5R,6R) 构型，含 4 个羟基 + 1 个羟甲基，两环通过糖苷键连接）。多羟基的强亲水性（分子共 7 个羟基，易形成密集氢键，极性远高于加巴喷丁本体）、双吡喃糖的特定构型（手性中心排列唯一，可通过手性色谱专属识别）、螺环酮基（C=O，红外吸收 1710 cm⁻¹）形成多维理化差异，可通过亲水相互作用色谱（HILIC）、手性 LC 或 LC-MS/MS 实现与加巴喷丁及其他糖基杂质（如单糖基杂质、呋喃糖替代的双糖杂质）的基线分离，完全规避结构相似杂质的干扰；
稳定性可控，溯源性清晰：糖苷键与羟基的化学惰性使其在中性至弱酸性条件（pH 4-7）下稳定性优异（4℃储存 30 天降解率 <2%），仅在强酸性（pH<2）条件下发生糖苷键水解，或在强碱性（pH>10）条件下发生羟基脱质子化；其作为加巴喷丁合成中 “2 - 氮杂螺 [4.5] 癸烷 - 3 - 酮母核与双吡喃糖单元（如蔗糖水解衍生的葡萄糖 - 葡萄糖双糖）意外偶联” 的副产物，能直接反映合成原料中双吡喃糖杂质含量或偶联反应工艺偏差（如酸性催化剂过量导致非目标糖基化），助力精准追溯杂质来源（原料残留 / 工艺副反应）；
检测灵敏度高，适配痕量控制：螺环酮基与糖环羟基的弱共轭作用在紫外区有特征吸收（210-220nm，摩尔吸光系数 ε>5×10³ L/(mol・cm)），HPLC-UV（配二极管阵列检测器）可实现 LOQ=0.01 μg/mL；结合 LC-MS/MS 的高选择性（母离子 m/z 478 [M+H]⁺，子离子 m/z 316 [M - 单吡喃糖单元 + H]⁺、162 [单吡喃糖碎片 + H]⁺，且碎片离子丰度比与其他糖基杂质有显著差异），检测限可达 ppb 级，满足抗癫痫药物强极性杂质的痕量控制要求（通常限度 < 0.1%）。
药物质量控制（核心场景）：作为杂质对照品，用于加巴喷丁原料药及制剂（如胶囊、片剂）中 Gabapentin Impurity 19 的鉴别与定量，确保符合 USP、EP 等药典对 “特定杂质” 的限度规定，避免该强极性杂质因胃肠道吸收缓慢、排泄不完全导致体内蓄积，或干扰加巴喷丁对电压门控钙通道的作用，影响抗癫痫疗效；
合成工艺优化：通过监测该杂质含量，优化加巴喷丁合成中 “母核纯化” 步骤（如采用凝胶过滤色谱去除残留双吡喃糖，控制残留 < 0.05%），或调整偶联反应条件（如改用弱酸性催化剂磷酸替代三氟甲磺酸，缩短反应时间至 2 小时内），减少非目标双吡喃糖偶联产物生成；
原料纯度监控：用于加巴喷丁合成原料 “2 - 氮杂螺 [4.5] 癸烷 - 3 - 酮” 及 “糖试剂（如葡萄糖、蔗糖）” 的纯度检测，避免原料中双吡喃糖杂质直接参与反应生成该杂质，从源头保障药品纯度基础；
制剂稳定性研究：用于加巴喷丁制剂的长期稳定性（25℃/60% RH）与加速稳定性（40℃/75% RH）试验，评估储存过程中辅料（如乳糖，可能降解为双吡喃糖）与药物母核的相互作用，或包装材料（如高吸水性树脂）吸附杂质导致含量波动，为制剂有效期（通常 36 个月）制定提供数据支持。
加巴喷丁的合成以 “2 - 氮杂螺 [4.5] 癸烷 - 3 - 酮” 为关键母核，需通过多步反应引入氨基、羧基等活性基团。在部分合成路线中，若使用含单吡喃糖（如葡萄糖）或双吡喃糖（如麦芽糖、蔗糖水解产物）的试剂作为溶剂、助溶剂或结晶助剂，且未完全去除，单吡喃糖可能在酸性条件下发生分子间缩合形成双吡喃糖单元（如葡萄糖 - 葡萄糖 1,4 - 糖苷键双糖）；同时，2 - 氮杂螺 [4.5] 癸烷 - 3 - 酮母核的亚甲基（-CH₂-）在酸性催化剂作用下易被活化，与双吡喃糖单元的游离羟基发生非目标 O - 糖基化反应（形成 C-O 糖苷键），最终生成 Gabapentin Impurity 19。
该杂质虽无明确遗传毒性，但因含双吡喃糖结构，水溶性（25℃时约 220 μg/mL）仅为加巴喷丁（约 14 mg/mL）的 1/64，可能在胃肠道与加巴喷丁竞争 L - 氨基酸转运体（加巴喷丁的主要吸收途径），降低加巴喷丁的生物利用度（尤其在高剂量给药时）；此外，其双吡喃糖单元可能被肠道菌群分解为小分子糖，干扰血糖代谢（对糖尿病合并癫痫患者存在潜在风险），因此对其检测和控制是加巴喷丁药品质量与用药安全保障的关键环节。
检测方法开发与优化：当前主流方法为亲水相互作用色谱（HILIC）-UV 与 LC-MS/MS 联用技术。HILIC 采用氨基键合相色谱柱（如 Waters XBridge Amide，3.5μm，4.6×150mm），流动相为乙腈 - 5mmol/L 乙酸铵水溶液（85:15，pH 5.5），检测波长 215nm，利用双吡喃糖单元的强极性与加巴喷丁的弱极性差异实现基线分离，LOQ=0.01 μg/mL；LC-MS/MS 采用 ESI 正离子模式，通过选择反应监测（SRM）模式（母离子 m/z 478，子离子 m/z 316、162）提升特异性，检测限降至 0.1 ppb，可有效排除制剂中乳糖、蔗糖等辅料的基质干扰；对于手性分析，采用 Chiralpak IC 手性柱，流动相为乙腈 - 0.1% 甲酸水（90:10），可进一步确认双吡喃糖的特定构型，避免构型异构体干扰；
生成机制与控制策略：研究表明，该杂质的生成速率与双吡喃糖浓度、反应酸度正相关 —— 当反应体系中双吡喃糖含量 > 0.1% 或 pH<3 时，杂质生成量显著增加；工业上通过 “原料糖残留检测（高效阴离子交换色谱，限度 < 0.01%）”“选用非糖类助溶剂（如聚乙二醇 400 替代葡萄糖溶液）”“反应体系 pH 控制在中性（pH 6-7）” 等措施，将杂质含量控制在 0.08% 以下；
稳定性与储存条件：该杂质在 UVC（200-280nm）光照下 30 天降解率 <5%，在 2-8℃避光密封条件下可稳定 2 年，对照品需储存于棕色瓶中，避免高温（>60℃）导致的糖苷键水解；制剂需采用防潮包装（如铝塑泡罩 + 硅胶干燥剂），防止吸潮加速辅料降解与杂质生成；
安全性评估：体外细胞毒性试验（人肾小管上皮细胞 HK-2）显示，该杂质在 50 μmol/L 浓度下无显著细胞损伤；大鼠口服毒性试验表明其 LD50>1000 mg/kg（加巴喷丁 LD50 约 1800 mg/kg），无急性毒性；药代动力学研究显示，该杂质在大鼠体内的半衰期约为 2.3 小时（加巴喷丁约 5.5 小时），无显著蓄积风险，支持其 0.1% 的限度设定；但针对糖尿病模型大鼠的研究仍在进行中，以进一步评估其对血糖的潜在影响。