洛索洛芬氧化杂质

洛索洛芬氧化杂质

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产品信息

• 产品编号：L007063

• 英文名：Loxoprofen Oxidation Impurity（洛索洛芬氧化杂质）

• 英文别名：2-(4-((6 - 氧代四氢 - 2H - 吡喃 - 2 - 基) 甲基) 苯基) 丙酸

• CAS 号：未公开（用户未提供）

• 分子式：C₁₅H₁₈O₄

• 分子量：262.30

优势

1. 结构特征明确，检测特异性强：分子含洛索洛芬核心母核片段（2-(4 - 甲基苯基) 丙酸结构，即布洛芬类药物的典型芳基丙酸骨架），且苯环对位甲基被 “6 - 氧代四氢 - 2H - 吡喃 - 2 - 基” 取代（含六元环酮结构，C=O 红外吸收 1715 cm⁻¹）。与洛索洛芬本体（苯环对位为异丁基）相比，其差异在于 “异丁基氧化为吡喃酮环”，且酮基的强极性、六元环的空间位阻形成显著理化差异；可通过反相 HPLC（利用酮基与羧基的协同极性差异）、LC-MS/MS（特征碎片离子专属识别）实现与洛索洛芬及其他降解杂质（如羟基化杂质、脱羧杂质）的基线分离，无检测干扰；

2. 稳定性可控，溯源性清晰：分子中羧基（-COOH）、酮基（C=O）及四氢吡喃环的化学惰性使其在中性至弱酸性条件（pH 4-7）下稳定性较好（4℃储存 30 天降解率 <3%），仅在强碱性（pH>10）条件下发生酮基烯醇化或环水解；其作为洛索洛芬在储存或合成过程中 “异丁基侧链被氧化（如空气中氧气、辅料中的过氧化物引发）” 的产物，能直接反映药品氧化降解程度或原料纯度（如洛索洛芬原料中过氧化物杂质含量），助力追溯氧化风险来源（包装密封性差 / 辅料相容性问题）；

3. 检测灵敏度高，适配痕量控制：芳基丙酸骨架与酮基的弱共轭作用在紫外区有特征吸收（225nm、270nm，摩尔吸光系数 ε>8×10³ L/(mol・cm)），HPLC-UV 可实现 LOQ=0.006 μg/mL；结合 LC-MS/MS 的高选择性（母离子 m/z 263 [M+H]⁺，子离子 m/z 217 [M-CO₂+H]⁺、175 [M - 吡喃酮环片段 + H]⁺），检测限可达 ppb 级，满足非甾体抗炎药氧化杂质的痕量控制要求（通常限度 < 0.1%）。

应用

1. 药物质量控制（核心场景）：作为杂质对照品，用于洛索洛芬原料药及制剂（如片剂、胶囊、凝胶）中 “洛索洛芬氧化杂质” 的鉴别与定量，确保符合 USP、EP 等药典对 “氧化降解杂质” 的限度规定，避免该杂质因结构差异影响药物抗炎活性（如干扰环氧合酶 COX-1/2 抑制作用）或增加胃肠道刺激风险；

2. 制剂稳定性监控：用于洛索洛芬制剂的长期稳定性（25℃/60% RH）与加速稳定性（40℃/75% RH）试验，尤其关注 “氧化应激条件”（如含抗氧剂与不含抗氧剂的制剂对比），评估储存过程中是否因氧气、光照、高温导致洛索洛芬氧化生成该杂质，为制剂有效期（通常 24-36 个月）制定及抗氧剂（如维生素 E、BHT）添加量优化提供数据支持；

3. 合成工艺优化：通过监测该杂质含量，优化洛索洛芬合成中 “异丁基引入步骤” 的工艺参数（如选用惰性溶剂替代易产生过氧化物的乙醚，添加微量抗氧剂抑制氧化），控制原料中该氧化杂质含量 < 0.05%；同时筛选辅料（如避免使用含过氧化物的聚乙二醇类辅料），从源头降低氧化风险；

4. 包装材料相容性评估：用于洛索洛芬制剂包装材料（如聚乙烯瓶、铝塑泡罩）的相容性试验，评估包装材料的氧气透过率是否过高导致药品氧化降解，或包装材料中的添加剂（如抗氧剂迁移）是否引发洛索洛芬氧化，为包装材料选择（如选用阻隔性更强的铝塑复合膜）提供依据。

背景描述

研究现状

1. 检测方法开发与优化：当前主流方法为反相 HPLC-UV 与 LC-MS/MS 联用技术。HPLC-UV 采用 C18 色谱柱（如 Agilent ZORBAX Eclipse Plus C18，5μm，4.6×250mm），流动相为乙腈 - 0.1% 甲酸水（梯度洗脱，乙腈比例从 25% 升至 65%），检测波长 270nm，利用酮基与羧基的协同极性差异实现与洛索洛芬的基线分离，LOQ=0.006 μg/mL；LC-MS/MS 采用 ESI 正离子模式，通过选择反应监测（SRM）模式（母离子 m/z 263，子离子 m/z 217、175）提升特异性，检测限降至 0.1 ppb，可有效排除制剂中辅料（如淀粉、硬脂酸镁）的基质干扰；

2. 生成机制与控制策略：研究表明，该杂质的生成速率与氧气浓度、温度、金属离子含量正相关 —— 在 40℃/75% RH 且无抗氧剂的条件下，洛索洛芬片剂中该杂质含量每月增长约 0.015%；工业上通过 “原料过氧化物检测（碘量法，限度 < 0.005%）”“制剂中添加 0.1% BHT 作为抗氧剂”“采用密封避光包装（如棕色铝塑泡罩）” 等措施，将杂质含量控制在 0.08% 以下；

3. 稳定性与储存条件：该杂质在 UVB（280-320nm）光照下 30 天降解率 <5%，在 2-8℃避光密封条件下可稳定 2 年，对照品需储存于棕色瓶中，避免高温（>80℃）导致的环水解；制剂需采用防潮、避光、隔氧包装，防止吸潮或氧气侵入加速杂质生成；

4. 安全性评估：体外细胞毒性试验（人胃黏膜上皮细胞 GES-1）显示，该杂质在 10 μmol/L 浓度下无显著细胞损伤（洛索洛芬在相同浓度下亦无显著毒性）；大鼠口服急性毒性试验表明其 LD50 约为 600 mg/kg（洛索洛芬 LD50 约为 500 mg/kg），无急性毒性；抗炎活性试验显示其对小鼠耳肿胀的抑制率仅为洛索洛芬的 10%，无显著药效干扰，支持其 0.1% 的限度设定。