福莫特罗亚硝基杂质34

福莫特罗亚硝基杂质34

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• 产品信息

• 产品编号：F027034

• 英文名：Formoterol Nitroso Impurity 34

• 英文别名：N-benzyl-N-(1-(4 - 甲氧基苯基) 丙 - 2 - 基) 亚硝酰胺

• CAS 号：未公开（用户未提供）

• 分子式：C₁₇H₂₀N₂O₂

• 分子量：284.35

• 优势

• 结构特征专属，检测特异性强：分子含福莫特罗核心母核片段（1-(4 - 甲氧基苯基) 丙 - 2 - 基结构），且氨基被 “N - 苄基 - 亚硝酰胺” 修饰（-N (CH₂Ph)-NO，亚硝酰胺特征官能团，红外吸收 1445 cm⁻¹、1340 cm⁻¹）。与福莫特罗（氨基为脂肪胺类结构）相比，差异在于 “氨基取代基为苄基 + 亚硝基”，亚硝酰胺的强极性、苄基的芳香性及甲氧基的特征吸收（2830 cm⁻¹）形成多维差异；可通过反相 HPLC（含极性改性剂如甲醇 - 水体系）、LC-MS/MS（特征碎片离子）实现与福莫特罗及其他亚硝基杂质的基线分离，无检测干扰；

• 稳定性可控，溯源性清晰：分子中苯环、亚硝酰胺及醚键的化学惰性使其在中性至弱酸性条件（pH 4-7）下稳定性较好（4℃储存 30 天降解率 <3%），仅在强酸性（pH<2）或高温（>65℃）下发生亚硝基脱落或苄基水解；其作为福莫特罗在合成或储存中 “氨基苄基化后亚硝化” 的产物（可能因原料含亚硝酸、辅料降解生成亚硝酸盐引发），能直接反映药品亚硝化风险，助力追溯杂质来源（原料亚硝酸盐残留 / 包装密封性差）；

• 检测灵敏度高，适配遗传毒性杂质控制：双苯环与亚硝酰胺的共轭作用在紫外区有强吸收（235nm、280nm，摩尔吸光系数 ε>1.0×10⁴ L/(mol・cm)），HPLC-UV 可实现 LOQ=0.004 μg/mL；结合 LC-MS/MS 的高选择性（母离子 m/z 285 [M+H]⁺，子离子 m/z 243 [M-NO+H]⁺、161 [1-(4 - 甲氧基苯基) 丙 - 2 - 基片段 + H]⁺），检测限可达 ppb 级，符合 ICH M7 对亚硝酰胺类遗传毒性杂质的严苛控制要求（通常限度 < 0.001%）。

• 应用

• 药物质量控制（核心场景）：作为遗传毒性杂质对照品，用于福莫特罗原料药及制剂（如气雾剂、干粉吸入剂）中该亚硝基杂质的鉴别与定量，确保符合药品质量标准对 “亚硝酰胺类杂质” 的限度规定，避免亚硝酰胺引发 DNA 烷基化损伤风险；

• 辅料相容性研究：用于福莫特罗与含氮辅料（如氨基糖苷类稳定剂）的相容性试验，评估储存过程中辅料是否降解生成亚硝酸盐，进而与福莫特罗苄基化中间体反应生成该杂质，为辅料筛选（如选用无亚硝化风险的聚乙二醇）提供数据支持；

• 合成工艺优化：通过监测该杂质含量，优化福莫特罗合成中 “苄基化” 步骤（如控制苄基化试剂用量，减少氨基过度取代），同时严格检测原料亚硝酸残留（离子色谱法限度 < 0.01 ppm），从源头降低亚硝化风险；

• 制剂稳定性研究：用于福莫特罗气雾剂的长期稳定性（25℃/60% RH）与加速稳定性（40℃/75% RH）试验，评估抛射剂（如氢氟烷烃）是否与药物发生反应诱导亚硝化，或包装阀门密封性是否不足导致亚硝酸盐侵入，为制剂有效期（通常 24 个月）制定提供依据。

• 背景描述

• 福莫特罗是长效 β₂受体激动剂（LABA），用于治疗哮喘和慢性阻塞性肺疾病（COPD），其合成过程中需通过苄基化反应保护氨基（避免后续反应中氨基被破坏）。若合成原料含亚硝酸盐残留，或制剂储存环境中存在亚硝酸盐（如辅料降解、包装材料迁移），苄基化保护的氨基易与亚硝酸反应生成亚硝酰胺（-N (CH₂Ph)-NO），即该杂质。亚硝酰胺类化合物具有明确遗传毒性（可与 DNA 鸟嘌呤结合形成加合物，诱发基因突变），被 ICH M7 列为 “高关注遗传毒性杂质”，且福莫特罗需长期吸入给药，肺部直接暴露风险高，因此对其痕量检测与控制至关重要。

• 研究现状

• 检测方法：主流为 LC-MS/MS 法（ESI 正离子模式，SRM 监测 m/z 285→243/161），采用 C18 柱（如 Agilent ZORBAX SB-C18，3.5μm，4.6×150mm），流动相为乙腈 - 0.1% 甲酸水（梯度洗脱，乙腈比例从 25% 升至 55%），检测限达 0.0008 μg/mL；HPLC-UV 法（280nm）用于初步筛查，LOQ=0.004 μg/mL，可排除吸入制剂中乳糖辅料的基质干扰；

• 控制策略：工业上通过 “原料亚硝酸盐残留严格检测（离子色谱法）”“合成后采用硅胶柱色谱去除苄基化亚硝化副产物”“制剂添加亚硝化抑制剂（如维生素 C 衍生物）” 等措施，将杂质含量控制在 0.0005% 以下；

• 安全性评估：Ames 试验显示该杂质对 TA98、TA100 菌株有致突变性，大鼠吸入急性毒性试验表明其 LC50>0.5 mg/m³（福莫特罗 LC50≈5 mg/m³），体外肺上皮细胞毒性试验显示 1 μmol/L 浓度下可诱导细胞凋亡，支持极低限度控制（<0.001%）。

联系方式：杜经理 TEL: 17320513646(微信同号)    QQ: 2853567688

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