奥匹卡朋杂质39 新品

奥匹卡朋杂质39

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• 奥匹卡朋杂质 39（产品编号：O022039）

• 1. 产品信息

• 产品编号：O022039

• 英文名：Opicapone Impurity 39

• 英文别名：5-(4-chloro-3-methoxy-5-nitrophenyl)-3-(2,5-dichloro-4,6-dimethylpyridin-3-yl)-1,2,4-oxadiazole（注：核心结构为 1,2,4 - 恶二唑环连接双芳环，含 4 - 氯 - 3 - 甲氧基 - 5 - 硝基苯基、2,5 - 二氯 - 4,6 - 二甲基吡啶 - 3 - 基特征取代基，是奥匹卡朋合成中的芳环偶联类中间体杂质）

• CAS 号：无

• 分子式：C16H11Cl3N4O4

• 分子量：429.64

• 2. 优势

• 结构专属与纯度双优：纯度经 HPLC 与 LC-MS 双重验证，明确含 1,2,4 - 恶二唑环、三氯取代（3 个 Cl 原子）、硝基（-NO₂）、甲氧基（-OCH₃）及二甲基吡啶特征结构，与奥匹卡朋主峰（含脲基与单恶二唑环，氯取代数量及芳环结构不同）差异显著，可作为合成过程中 “双芳环 - 恶二唑” 类中间体杂质的专属对照，避免与其他杂质（如单氯取代类似物、无硝基杂质）交叉干扰，确保定性定量结果精准。

• 稳定性适配抗帕金森药检测场景：在避光、干燥、常温（15-25℃）储存条件下，恶二唑环稳定性高，无明显水解风险；碳 - 氯键、甲氧基与芳环连接牢固，硝基无还原分解迹象，能保障多批次检测数据的重复性与准确性，适配奥匹卡朋原料药及片剂的长期质量监控需求。

• 溶解性与分离性能优异：分子以疏水芳环（双苯环、吡啶环）为主，可溶于二氯甲烷、甲醇 - 乙腈（1:1）等有机溶剂；通过反相高效液相色谱（RP-HPLC），以 C18 柱与乙腈 - 水（含 0.1% 甲酸）梯度洗脱，能与奥匹卡朋主峰及制剂辅料（如乳糖、硬脂酸镁）实现基线分离，检测限可达 μg 级，满足中间体杂质常规监控需求。

• 3. 应用

• 核心杂质监控场景：用于奥匹卡朋原料药及片剂的质量控制，重点监测 “双芳环 - 恶二唑” 类中间体杂质含量 —— 作为儿茶酚 - O - 甲基转移酶（COMT）抑制剂（辅助治疗帕金森病），奥匹卡朋的合成需通过芳环偶联构建恶二唑环，若该中间体未完全转化（如后续脲基化反应不完全），易残留于终产品，精准检测可避免杂质影响药效或增加中枢神经系统代谢负担。

• 工艺优化的关键参照：辅助排查杂质生成源头，例如合成中 “4 - 氯 - 3 - 甲氧基 - 5 - 硝基苯甲酰氯” 与 “2,5 - 二氯 - 4,6 - 二甲基吡啶 - 3 - 基脒” 的恶二唑环合反应不完全、偶联试剂（如三乙胺）用量不足等问题，通过调整反应温度（控制在 80-90℃）、优化投料比（脒过量 10%），减少该杂质的残留量。

• 检测方法开发与验证：作为标准品用于 HPLC-UV 或 LC-MS 检测方法的验证，确认方法的线性范围（通常为 0.1-20 μg/mL）、回收率（95%-105%）及精密度（RSD＜2%）—— 针对制剂中辅料的基质干扰，可通过选择 270 nm（硝基与芳环的特征吸收峰）作为检测波长，或采用 LC-MS 监测分子离子峰 m/z 430.0（[M+H]+，含氯同位素峰），提升检测特异性。

• 4. 背景描述

• 奥匹卡朋是一种选择性、可逆性儿茶酚 - O - 甲基转移酶（COMT）抑制剂，通过抑制左旋多巴的外周代谢，提高脑内左旋多巴浓度，临床用于辅助治疗帕金森病（与左旋多巴 / 卡比双多巴联用），患者需长期服药以改善运动症状、减少 “开关” 现象。
• 奥匹卡朋杂质 39 是其合成过程中的关键中间体杂质：奥匹卡朋的核心结构构建需以 “4 - 氯 - 3 - 甲氧基 - 5 - 硝基苯甲酸” 与 “2,5 - 二氯 - 4,6 - 二甲基吡啶 - 3 - 基脒” 为原料，经酰氯化、环合反应形成 1,2,4 - 恶二唑环中间体（即该杂质），再通过脲基化反应引入目标官能团；若脲基化反应效率不足（如异氰酸酯试剂用量不足、反应时间过短），该中间体便会残留于终产品中。
• 由于帕金森病患者多为老年人，肝肾功能衰退，对药物杂质的耐受性低，该中间体杂质的残留可能增加不良反应风险（如胃肠道刺激、肝功能异常）。因此，对该杂质的研究与控制，是保障帕金森病患者用药安全、符合 FDA（美国食品药品监督管理局）、EMA（欧洲药品管理局）对中枢神经系统药物杂质控制要求的关键环节。

• 5. 研究现状

• 检测技术成熟度：当前主流检测方法为 RP-HPLC-UV，采用 C18 色谱柱（如 Waters XBridge C18），以乙腈 - 0.1% 甲酸水为流动相进行梯度洗脱，检测波长 270 nm，可在 18 分钟内实现杂质与主峰的分离，定量限（LOQ）可达 0.05 μg/mL，满足 “中间体杂质限量＜0.5%” 的常规要求；对于痕量分析，LC-MS/MS 技术可通过监测 m/z 430.0→356.0（失去硝基片段）的特征离子对，进一步提升灵敏度至 ng 级，有效规避其他氯代杂质干扰。

• 生成机制明确性：研究证实，该杂质的残留主要与 “脲基化反应转化率” 相关 —— 若反应体系中叔丁基异氰酸酯用量不足（＜1.1 当量），或反应温度过低（＜60℃），恶二唑中间体无法完全转化为脲基衍生物；此外，中间体精制时若仅采用单一溶剂（如乙醇）重结晶，可能因杂质与目标产物溶解度差异小导致残留。基于此，工艺优化方向已明确为 “足量异氰酸酯试剂 + 适宜反应温度（70-75℃）+ 两步精制（乙醇 - 水重结晶 + 柱层析）”。

• 安全性与标准进展：毒理学研究显示，该中间体杂质无 COMT 抑制活性，短期暴露无明显急性毒性，但长期高剂量暴露可能轻微影响肝细胞线粒体功能；目前，FDA 已在奥匹卡朋的药品生产质量管理规范（GMP）要求中提及该中间体的监控，USP（美国药典）、EP（欧洲药典）在奥匹卡朋质量标准草案中，正逐步将其列为需控制的中间体杂质，建议限量为＜0.5%，现有研究数据为限量设定提供了核心依据。

联系方式：杜经理 TEL: 17320513646(微信同号)    QQ: 2853567688

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