DOTAGA.Glu.(FAPi)2 新品

DOTAGA.Glu.(FAPi)2 是一种核素药物标记前体，可以与放射性核素结合，合成放射性药物结合物 (RDCs)。RDCs 能够特异性靶向生物分子，可用于医学成像。

靶向成纤维细胞活化蛋白α（FAP）的放射性药物可广泛应用于多种癌症治疗，因为FAP在几乎所有上皮癌的肿瘤微环境中高度表达。单体放射性示踪剂在分子成像（诊断）领域展现出巨大潜力，但其在肿瘤中的滞留时间相对较短（仅数小时）。要实现有效的放射性配体疗法（RLT），放射性示踪剂的生物半衰期应与重要治疗性放射性核素177Lu和225Ac（分别为6.7天和9.9天）的物理半衰期相匹配。FAP抑制剂同源二聚体 DOTAGA .（SA. FAPi）2显著提升了肿瘤滞留时间。在优化方面，新型FAP抑制剂同源二聚体DO3A.Glu.（FAPi）2和 DOTAGA .Glu.（FAPi）2已成功合成。与 DOTAGA .（SA. FAPi）2相比， DOTAGA .Glu.（FAPi）2在放射性标记特性（包括成功225Ac标记、更高亲水性）、体外亲和力及选择性方面表现更优。此外，在首例甲状腺髓样癌患者研究中，[177Lu]Lu- DOTAGA .（SA. FAPi）2在关键器官（肝脏、结肠）的摄取量显著降低，而[177Lu]Lu- DOTAGA .Glu.（FAPi）2则保持了高且持久的肿瘤摄取。

基于高效FAP抑制剂（FAPi）UAMC -1110的放射性药物在分子成像领域展现出巨大潜力，但单体药物的短肿瘤滞留时间与重要治疗性放射性核素177Lu和225Ac的物理半衰期不匹配。这一情况通过二聚体 DOTAGA .（SA. FAPi）2得到了改善，但其药理学和放射性标记特性仍需优化。因此，新型FAPi同源二聚体DO3A.Glu.（FAPi）2和 DOTAGA .Glu.（FAPi）2被合成，并用68Ga、90Y、177Lu和225Ac进行了定量放射性标记。这些放射性标记复合物表现出高亲水性，在37℃下于人血清（HS）和磷酸盐缓冲液（PBS）中通常稳定超过两个半衰期，但[225Ac]AcDOTAGA.Glu.（FAPi）2在PBS中的情况除外。体外亲和力研究表明，这两种化合物对FAP的半抑制浓度值低于纳摩尔级别，并且对FAP相对于相关蛋白酶PREP和DPP4具有高选择性，[natLu]Lu- DOTAGA .Glu.（FAPi）2也是如此。在一项初步的原理验证患者研究（甲状腺髓样癌）中，[177Lu]Lu- DOTAGA .Glu.（FAPi）2与[177Lu]Lu- DOTAGA .（SA. FAPi）2进行了比较。两种情况下均观察到高摄取和肿瘤长期滞留，但[177Lu]Lu- DOTAGA .Glu.（FAPi）2显著降低了非靶器官（如肝脏、结肠）的摄取。总体而言，新型FAPi同源二聚体 DOTAGA .Glu.（FAPi）2在体外显示出改进的放射性标记和体内药理学特性，优于 DOTAGA .（SA. FAPi）2。[177Lu]Lu- DOTAGA .Glu.（FAPi）2和[225Ac]Ac- DOTAGA .Glu.（FAPi）2在患者转化应用中显示出巨大潜力。