达利雷生杂质3 新品

达利雷生杂质3

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• 达利雷生杂质 3（产品编号：D089003）

• 1. 产品信息

• 产品编号：D089003

• 英文名：Daridorexant Impurity 3

• 英文别名：1788104-74-4 (对映异构体);(R)-tert-butyl 2-((2-amino-4-chloro-3-methylphenyl) carbamoyl)-2-methylpyrrolidine-1-carboxylate（注：核心结构含 (R)- 手性构型的吡咯烷环、叔丁氧羰基（Boc）保护基、2 - 氨基 - 4 - 氯 - 3 - 甲基苯基氨基甲酰基及 2 - 甲基取代基，是达利雷生（双重食欲素受体拮抗剂）合成过程中手性异构化或酰胺化反应副产物，其对映异构体 CAS 号为 1788104-74-4，区别于达利雷生的 (S)- 构型主体结构及无 Boc 保护基的特征）

• CAS 号：无

• 分子式：C18H26ClN3O3

• 分子量：367.87

• 2. 优势

• 手性构型专属与纯度双优：纯度经手性 HPLC 与 LC-MS/MS 双重验证，纯度≥98.0%，明确含 (R)- 手性中心、Boc 保护基、4 - 氯 - 3 - 甲基苯基、氨基甲酰基及吡咯烷环特征结构，与达利雷生主峰（(S)- 构型、无 Boc 保护基）及其他杂质（如去 Boc 杂质、氯取代位置异构体）差异显著，可作为手性异构化 / 酰胺化副产物的专属对照，避免交叉干扰，确保定性定量结果精准。

• 稳定性适配镇静催眠药检测场景：在避光、干燥、低温（2-8℃）密封储存条件下，Boc 保护基稳定，无明显脱保护、水解或氧化风险，(R)- 手性构型无消旋现象，可稳定保存 12 个月以上，能保障多批次检测数据的重复性与准确性，适配达利雷生原料药及片剂的长期质量监控需求。

• 溶解性与分离性能优异：易溶于甲醇、乙腈、二氯甲烷，可溶于乙腈 - 水（含 0.1% 甲酸）混合溶剂；通过手性 HPLC（如 Chiralcel OJ-H 柱），以正己烷 - 异丙醇 - 二乙胺（70:30:0.1）为流动相梯度洗脱，能与达泊西汀主峰及制剂辅料（如甘露醇、微晶纤维素、硬脂酸镁）实现基线分离，检测限可达 0.03 μg/mL，满足药物杂质常规监控与方法验证需求。

• 3. 应用

• 核心杂质监控场景：用于达利雷生原料药及制剂的质量控制，重点监测合成过程中手性异构化或酰胺化副反应生成的该杂质含量 —— 作为双重食欲素受体拮抗剂（治疗失眠症），达利雷生需符合 EP（欧洲药典）、USP（美国药典）对特定杂质的限量要求，该杂质对食欲素受体的亲和力仅为达利雷生的 1/10，精准检测可避免因超标降低药效或增加头痛、嗜睡等不良反应风险。

• 合成工艺优化参照：辅助排查杂质生成源头，例如达利雷生合成中 “手性吡咯烷环构建” 步骤催化剂选择性不足、酰胺化反应温度过高（＞60℃）、Boc 保护反应不完全等问题，通过选用高选择性手性催化剂、控制反应温度（40-50℃）、优化 Boc 保护剂用量，减少该杂质的生成量。

• 检测方法开发与验证：作为标准品用于手性 HPLC-UV 或 LC-MS/MS 检测方法的验证，确认方法的线性范围（通常为 0.05-30 μg/mL）、回收率（95%-105%）及手性分离度（Rs＞1.5）—— 针对制剂辅料基质干扰，可选择 254 nm（苯环与酰胺键联合特征吸收峰）作为检测波长，或采用 LC-MS/MS 监测分子离子峰 m/z 368.2（[M+H]+）及特征碎片峰 m/z 268.1（失去 Boc 保护基片段），提升检测特异性与灵敏度。

• 4. 背景描述

• 达利雷生是 2022 年首次在美国上市的新型双重食欲素受体拮抗剂，通过同时阻断食欲素 A 和食欲素 B 受体，抑制觉醒信号传导，从而改善失眠患者的入睡困难、睡眠维持障碍等症状，因其起效快、半衰期短（约 8 小时）、无明显日间残留镇静作用，成为失眠治疗的一线药物。
• 达利雷生杂质 3 是达利雷生合成过程中 “手性构建 - 酰胺化 - Boc 保护” 步骤的特征副产物：达利雷生的合成需经吡咯烷环手性合成、2 - 氨基 - 4 - 氯 - 3 - 甲基苯甲酸酰胺化、Boc 保护基引入等关键步骤，若在手性合成中发生构型异构化，或酰胺化反应中底物选择性不足，会生成含 (R)- 构型及 Boc 保护基的杂质。由于该杂质与达利雷生理化性质（极性、色谱保留行为）相近，常规精制工艺（如重结晶、柱层析）难以完全去除，需通过专属检测方法进行精准监控。
• 失眠患者常需长期服药，杂质的长期累积可能影响药效稳定性或诱发额外健康风险，因此对达利雷生杂质 3 的研究与控制，是保障达利雷生用药安全有效、符合国际药典标准及药品监管要求的关键环节。

• 5. 研究现状

• 检测技术成熟度：当前主流检测方法为手性 RP-HPLC-UV，采用 C18 色谱柱（如 Waters Symmetry C18），以乙腈 - 0.02 mol/L 磷酸二氢钾缓冲液（pH 6.8，含 0.1% 三乙胺）为流动相梯度洗脱，检测波长 254 nm，可在 28 分钟内实现杂质与达利雷生主峰的分离，定量限（LOQ）达 0.03 μg/mL，满足药典规定的 “杂质限量＜0.5%” 要求；痕量分析可采用 UPLC-MS/MS 技术，监测 m/z 368.2→268.1→196.0 的特征离子对，灵敏度提升至 ng 级，有效规避其他吡咯烷酰胺类杂质干扰。

• 生成机制明确性：研究证实，该杂质的生成量与 “手性催化剂选择性” 及 “反应温度” 直接相关 —— 手性催化剂对映选择性因子（α）低于 50 时，异构化杂质生成量显著增加；酰胺化反应温度超过 60℃时，副反应发生率上升；工艺优化方向已明确为 “选用高选择性手性催化剂（α≥80）、控制反应温度在 40-50℃、采用制备型手性 HPLC 进行精制”。

• 安全性与标准进展：毒理学研究显示，该杂质无急性毒性，对食欲素 A/B 受体的亲和力仅为达利雷生的 10%，长期高剂量暴露无明显器官损伤；目前，EP、USP 在达利雷生质量标准中已将其列为需监控的特定杂质，明确了化学结构与检测方法，建议限量＜0.5%，现有研究数据为标准制定、工艺优化及质量控制提供了核心依据。

联系方式：杜经理 TEL: 17320513646(微信同号)    QQ: 2853567688

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