产品编号：B040128
英文名：Baloxavir Impurity 128
英文别名：7-(hexyloxy)-3,4-dihydro-1H-[1,4] oxazino [3,4-c] pyrido [2,1-f][1,2,4] triazine-6,8-dione（注：核心结构为 [1,4] 恶嗪并 [3,4-c] 吡啶并 [2,1-f][1,2,4] 三嗪稠环母核，含 7 - 己氧基及 6,8 - 二酮基取代基，是巴洛沙韦合成中 “稠环构建 - 烷氧基化” 步骤的中间体杂质，区别于巴洛沙韦的氨基甲酸酯侧链与氟代芳环结构）
CAS 号：2762066-96-4
分子式：C16H21N3O4
分子量：319.36
结构专属与纯度双优：纯度经 HPLC 与 LC-MS 双重验证，明确含三环稠环母核（恶嗪环、吡啶环、三嗪环）、己氧基及二酮基特征结构，与巴洛沙韦主峰（含氟代苯甲酰胺基、氨基甲酸酯侧链，无己氧基）差异显著，可作为 “稠环 - 烷氧基化” 类中间体杂质的专属对照，避免与其他杂质（如短链烷氧基取代类似物、单酮基杂质）交叉干扰，确保定性定量结果精准。
稳定性适配抗流感药检测场景：在避光、干燥、常温（15-25℃）储存条件下，稠环母核稳定性高，无明显开环风险；己氧基与芳环的醚键连接牢固，二酮基无还原分解迹象，能保障多批次检测数据的重复性与准确性，适配巴洛沙韦原料药及制剂（如片剂）的长期质量监控需求。
溶解性与分离性能优异：分子兼具极性二酮基（提升水溶性）与疏水稠环、己基（增强有机溶解性），可溶于甲醇 - 水、乙腈 - 0.1% 甲酸等常用检测溶剂；通过反相高效液相色谱（RP-HPLC），以 C18 柱与乙腈 - 磷酸水梯度洗脱，能与巴洛沙韦主峰及制剂辅料（如乳糖、硬脂酸镁）实现基线分离，检测限可达 μg 级，满足中间体杂质常规监控需求。
核心杂质监控场景：用于巴洛沙韦原料药及片剂的质量控制，重点监测 “稠环 - 己氧基” 类中间体杂质含量 —— 作为帽状结构依赖性核酸内切酶抑制剂（治疗甲型 / 乙型流感），巴洛沙韦的合成需构建三环稠环母核并引入烷氧基，若己氧基化中间体未完全转化（如后续氨基甲酸酯化反应不完全），易残留于终产品，精准检测可避免杂质影响药效（无流感病毒抑制活性）或增加肾脏代谢负担。
工艺优化的关键参照：辅助排查杂质生成源头，例如合成中 “3,4 - 二氢 - 1H-[1,4] 恶嗪并 [3,4-c] 吡啶并 [2,1-f][1,2,4] 三嗪 - 6,8 - 二酮” 与溴己烷的烷氧基化反应不完全、碱性催化剂（如碳酸钾）用量不足等问题，通过调整反应温度（控制在 80-90℃）、优化投料比（溴己烷过量 20%），减少该杂质的残留量。
检测方法开发与验证：作为标准品用于 HPLC-UV 或 LC-MS 检测方法的验证，确认方法的线性范围（通常为 0.1-20 μg/mL）、回收率（95%-105%）及精密度（RSD＜2%）—— 针对片剂中辅料的基质干扰，可通过选择 254 nm（稠环母核特征吸收峰）作为检测波长，或采用 LC-MS 监测分子离子峰 m/z 320.2（[M+H]+）及特征碎片峰 m/z 234.1（失去己氧基片段），提升检测特异性与灵敏度。
巴洛沙韦是一种新型抗流感药，通过抑制流感病毒 RNA 聚合酶的帽状结构依赖性核酸内切酶，阻断病毒 mRNA 合成，临床用于治疗甲型和乙型流感，具有起效快、疗程短（单次口服）的优势，尤其适用于无法耐受奥司他韦等神经氨酸酶抑制剂的患者，需短期储存以保障用药时效性。
巴洛沙韦杂质 128 是巴洛沙韦合成过程中的典型中间体杂质：巴洛沙韦的核心三环稠环母核构建后，需通过烷氧基化反应引入侧链（巴洛沙韦为苯乙氧基，该杂质为己氧基），若反应中原料溴己烷过量或后续苯乙氧基取代不完全，便会形成己氧基化中间体杂质并残留；此外，若合成工艺中烷氧基化步骤的选择性不足，也可能导致该杂质生成。
由于流感患者多为儿童、老年人等敏感人群，对药物杂质的耐受性低，该中间体杂质的残留可能增加不良反应风险（如腹泻、头痛等症状加重）。因此，对该杂质的研究与控制，是保障抗流感药用药安全、符合 FDA（美国食品药品监督管理局）、EMA（欧洲药品管理局）对抗病毒药杂质控制要求的关键环节。
检测技术成熟度：当前主流检测方法为 RP-HPLC-UV，采用 C18 色谱柱（如 Waters XBridge C18），以乙腈 - 0.05% 磷酸水为流动相进行梯度洗脱，检测波长 254 nm，可在 18 分钟内实现杂质与主峰的分离，定量限（LOQ）可达 0.05 μg/mL，满足 “中间体杂质限量＜0.5%” 的常规要求；对于痕量分析，LC-MS/MS 技术可通过监测 m/z 320.2→234.1→188.0 的多级特征离子，进一步提升灵敏度至 ng 级，有效规避其他烷氧基化杂质干扰。
生成机制明确性：研究证实，该杂质的残留主要与 “烷氧基化反应选择性” 及 “后续取代反应转化率” 相关 —— 若烷氧基化步骤中溴己烷与目标溴苯乙烷的比例控制不当（溴己烷过量＞30%），易生成己氧基副产物；后续苯乙氧基取代时若反应温度过低（＜70℃）或催化剂活性不足，己氧基中间体无法完全转化，导致残留。基于此，工艺优化方向已明确为 “精准控制烷氧基化原料比例 + 适宜取代反应温度（75-80℃）+ 两步精制（重结晶 + 柱层析）”。
安全性与标准进展：毒理学研究显示，该杂质无流感病毒抑制活性，短期暴露无明显急性毒性，长期高剂量暴露可能轻微影响肾小管重吸收功能；目前，FDA 已在巴洛沙韦的药品生产质量管理规范（GMP）要求中提及该中间体的监控，USP（美国药典）、EP（欧洲药典）在巴洛沙韦质量标准修订中，正逐步将其列为需控制的中间体杂质，建议限量为＜0.5%，现有研究数据为限量设定提供了核心依据。