喹硫平杂质10

喹硫平杂质10

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• 喹硫平杂质 10（产品编号：Q001010）

• 1. 产品信息

• 产品编号：Q001010

• 英文名：Quetiapine Impurity 10

• 英文别名：11-(4-nitrosopiperazin-1-yl) dibenzo [b,f][1,4] thiazepine（中文别名：喹硫平亚硝基杂质；注：核心结构为二苯并 [b,f][1,4] 噻氮䓬母核，含 4 - 亚硝基哌嗪取代基，是喹硫平（非典型抗精神病药）合成或储存中生成的亚硝胺类杂质，区别于喹硫平的 1-(2 - 羟乙基)-4 - 甲基哌嗪侧链结构）

• CAS 号：无

• 分子式：C17H16N4OS

• 分子量：324.10

• 2. 优势

• 结构专属与纯度可靠：纯度经 HPLC 与 LC-MS 双重验证，明确含二苯并噻氮䓬母核、亚硝基（-N-NO）及哌嗪环特征结构，与喹硫平主峰（含羟乙基甲基哌嗪，无亚硝基）差异显著，可作为亚硝胺类杂质的专属对照，避免与其他杂质（如去哌嗪喹硫平、无亚硝基二苯并噻氮䓬类似物）交叉干扰，确保定性定量结果精准。

• 稳定性适配抗精神病药检测场景：在避光、干燥、低温（2-8℃）储存条件下，亚硝基不易发生还原分解，二苯并噻氮䓬母核的硫 - 氮键、碳 - 碳键连接稳定，无明显开环或氧化分解迹象，能保障多批次检测数据的重复性与准确性，适配喹硫平原料药及片剂的痕量杂质监控需求。

• 溶解性与分离性能优异：分子以疏水二苯并噻氮䓬母核为主，兼具极性亚硝基与哌嗪环，可溶于甲醇、乙腈 - 水（1:1）等常用检测溶剂；通过反相高效液相色谱（RP-HPLC），以 C18 柱与乙腈 - 磷酸水梯度洗脱，能与喹硫平主峰及制剂辅料（如微晶纤维素、硬脂酸镁）实现基线分离，检测限可达 ng 级，满足亚硝胺类痕量杂质监控要求。

• 3. 应用

• 核心杂质监控场景：用于喹硫平原料药及片剂的质量控制，重点监测亚硝胺类杂质含量 —— 作为非典型抗精神病药（治疗精神分裂症、双相情感障碍），喹硫平需符合全球药品监管对 “潜在遗传毒性杂质” 的严格要求，该杂质的精准检测可避免因超标引发的用药风险（如增加长期用药患者的致癌隐患或中枢神经系统毒性叠加）。

• 工艺优化与源头控制：辅助排查杂质生成源头，例如喹硫平合成中 “11-(哌嗪 - 1 - 基) 二苯并 [b,f][1,4] 噻氮䓬” 中间体与亚硝化试剂（如亚硝酸钠）接触、生产过程中酸性环境（如 pH＜5）诱发亚硝化反应、储存中包装密封性不足接触空气等问题，通过调整工艺 pH（控制在中性偏碱）、选用无亚硝胺风险辅料、采用避光密封包装，减少该杂质的生成量。

• 检测方法开发与验证：作为标准品用于 UPLC-MS/MS 检测方法的验证，确认方法的检出限（LOD）、定量限（LOQ）、线性范围及回收率 —— 针对片剂的简单基质，可通过优化质谱多反应监测（MRM）参数（如监测 m/z 325.1→239.0 的特征离子对，对应亚硝基 - 哌嗪片段），实现 0.0001% 限量标准下的精准定量，满足抗精神病药杂质分析的严格要求。

• 4. 背景描述

• 喹硫平是一种非典型抗精神病药，通过阻断多巴胺 D2 受体与 5 - 羟色胺 2A 受体，调节中枢神经递质平衡，临床用于治疗精神分裂症的阳性与阴性症状，也用于双相情感障碍的躁狂发作或抑郁发作，患者多需长期服药（数月至数年）以稳定精神状态，对药物杂质的耐受性极低。
• 喹硫平杂质 10 是喹硫平合成或储存过程中生成的典型亚硝胺类杂质：喹硫平的合成需以 “11-(哌嗪 - 1 - 基) 二苯并 [b,f][1,4] 噻氮䓬” 为关键中间体，若该中间体在酸性条件下与亚硝化试剂（如生产中的亚硝酸酯、环境中的亚硝酸盐）接触，哌嗪环 4 位氮原子易被亚硝基取代形成 - N-NO 结构；此外，喹硫平制剂长期储存于高温、光照环境，也可能诱发药物分子中的哌嗪侧链转化为亚硝胺杂质。
• 由于亚硝胺类化合物具有明确的潜在遗传毒性与长期致癌风险，且喹硫平用药人群（精神疾病患者）常伴随身体机能较弱，杂质的存在会显著放大用药安全隐患（如影响疗效、加重嗜睡等不良反应）。因此，对该亚硝胺杂质的研究与控制，是保障抗精神病药用药安全、符合 FDA（美国食品药品监督管理局）、EMA（欧洲药品管理局）亚硝胺杂质指南的关键环节。

• 5. 研究现状

• 检测技术成熟度：当前主流检测方法为 UPLC-MS/MS，采用极性改性 C18 色谱柱（如 Waters ACQUITY UPLC HSS T3），以 0.1% 甲酸水 - 乙腈为流动相进行梯度洗脱，可在 12 分钟内实现杂质与喹硫平主峰的快速分离；质谱端采用电喷雾电离（ESI+），监测分子离子峰 m/z 325.1（[M+H]+）及特征碎片峰 m/z 239.0（失去亚硝基哌嗪片段后的二苯并噻氮䓬母核），检出限可达 0.0007 μg/mL，远优于传统 HPLC-UV（检出限＞0.1 μg/mL），能满足 “亚硝胺杂质限量＜0.0001%” 的严格监管要求。

• 生成机制明确性：研究证实，该杂质的生成需满足 “哌嗪环氮原子供体（喹硫平中间体或药物分子）+ 亚硝化试剂 + 酸性条件” 三要素 —— 酸性环境（如生产中的醋酸体系、储存中的微量水分与二氧化碳形成的弱酸性环境）会促进亚硝化试剂转化为活性亚硝化物种（NO+），进而与哌嗪环氮原子发生亲电取代反应形成亚硝基；且反应速率随温度升高（＞30℃）与亚硝化试剂浓度增加而加快。基于此，工艺优化方向已明确为：采用弱碱性反应体系（如用三乙胺调节 pH 至 7-8）、使用高纯度无亚硝酸盐原料、对制剂采用避光防潮包装并控制储存温度（15-25℃）。

• 安全性与标准进展：毒理学研究显示，该杂质在体外 Ames 试验中呈阳性（提示遗传毒性），长期动物实验表明高剂量暴露可能诱发肝脏、淋巴系统肿瘤；目前，FDA 已将其列为喹硫平需重点监控的亚硝胺杂质，USP（美国药典）、EP（欧洲药典）在喹硫平质量标准修订中，正逐步纳入该杂质的限量要求（拟设定为＜0.0001%），现有研究数据为标准制定提供了核心毒理学与分析学支撑

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