异维A酸,高纯度皮肤原料,USP43药典标准,含量99%以上,4759-48-2,Isotretinoin 新品

异维A酸（Isotretinoin），USP43药典标准，产品细度：50微米，150微米，600微米。是一种维生素A的衍生物，属于第一代维A酸类药物，在皮肤病治疗领域具有重要地位。其化学名称为3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基-1-环己烯基)-2顺-4反-6反-8反-壬四烯酸，是一种13-顺式维甲酸结构，与全反式维A酸构成光学异构体。从化学结构上看，异维A酸分子式为C₂₀H₂₈O₂，分子量为300.44 g/mol，其结构中包含一个羧酸基团和四个共轭双键，这些结构特征决定了其化学性质和在生物体内的活性。

异维A酸在产品分类上属于角质溶解原料，同时也被归类为皮肤抗增生和抗炎药物原料中间体。作为一种专业医药成分，它在全球多数国家被列为处方药管理，特别是在育龄女性中使用时受到严格限制 

异维A酸的主要标识信息包括：

CAS号：4759-48-2

EINECS登录号：225-296-0

化学文摘名称：13-cis-Retinoic acid

异维A酸常见的同义词和商品名包括异维甲酸、13-顺式维甲酸、保肤灵、Roaccutane等。在商业贸易中，异维A酸通常以淡黄色至橙黄色结晶性粉末的形式存在，需要严格的储存条件：遮光、充惰性气体、0~5°C密封保存，以确保化学稳定性。

2 异维A酸物理化学性质

2.1 基本物理性质

异维A酸在常温常压下呈现为淡黄色至橙黄色的结晶性粉末，具有特定的晶体结构，对空气、热和光十分敏感，在溶液中不稳定性尤为显著。其熔点范围在172至175°C之间，沸点约为462.8°C，密度约为1.011 g/cm³。该化合物在354nm波长处有最大吸收峰，这一光学特性常被用于其含量测定和质量控制。

异维A酸的溶解性表现出强烈的亲脂性特征，几乎不溶于水，在三氯甲烷或乙醚中易溶，在乙醇或异丙醇中微溶。这种溶解行为与其化学结构中的长链烷烃和相对较小的极性羧基密切相关，也解释了为什么异维A酸在体内需要与脂质同服以增加生物利用度。

2.2 异维A酸化学特性与稳定性

异维A酸化学结构中的共轭双键系统使其对光、氧和热非常敏感，容易发生异构化和降解。在光照条件下，异维A酸可发生几何异构化，转化为其他维A酸异构体，这一特性在制剂工艺和储存过程中需特别关注。另外，作为有机酸，异维A酸可与碱反应形成相应的盐类，这些盐类通常具有更好的水溶性和制剂适应性。

异维A酸在强氧化剂存在下可能发生分解，且在一定条件下可能发生脱羧反应。这些化学特性决定了其在药物制剂和应用中的局限性，需要严格的储存条件：遮光、充惰性气体密封，并在0~5°C低温保存。

表：异维A酸的主要物理化学参数

性质分类  参数名称   数值/描述

基本物理性质    外观    淡黄色至橙黄色的结晶性粉末    

熔点    172-175°C    

沸点    462.8℃    

密度    1.011 g/cm³    

折射率    1.556    

溶解性    水溶性    几乎不溶    

氯仿/乙醚    溶解    

乙醇/异丙醇    微溶    

光学性质    最大吸收波长    354nm    

稳定性    对光敏感性    对空气、热、光敏感，在溶液中尤为敏感    

储存条件    遮光，充惰性气体，0~5°C密封保存    

3 异维A酸功能与应用领域

3.1 皮肤科应用

异维A酸在皮肤病治疗领域具有核心地位，尤其在对传统治疗无效的严重痤疮管理中表现突出。其药理作用主要通过四个关键机制实现：抑制皮脂腺功能、调节角化过程、减少痤疮丙酸杆菌繁殖以及抗炎作用。这些机制协同作用，使得异维A酸成为唯一能够针对痤疮所有主要发病环节的治疗药物。

痤疮治疗是异维A酸最主要的应用领域。根据临床指南，异维A酸适用于结节囊肿型痤疮、聚合性痤疮和暴发性痤疮等严重类型。在治疗过程中，通常推荐起始剂量为0.5 mg/kg/天，分两次与食物同服，以提高药物吸收效率。临床治疗周期通常为6-8周，根据患者反应和耐受性调整剂量。对于特别严重的病例，剂量可调整至0.5-1.0 mg/kg/天。值得注意的是，异维A酸的治疗效果具有延迟性，通常需要2个月以上才能观察到明显改善，但停药后仍可持续改善症状。

除痤疮外，异维A酸在其他皮肤疾病的治疗中也显示出良好效果：

玫瑰痤疮：特别是增生肥大型和常规治疗无效的丘疹脓疱型，常用剂量为10-20 mg/天，疗程12-16周

角化异常性疾病：如毛发红糠疹、掌跖角化症等

皮肤型红斑狼疮：尤其适用于角化过度皮损和疣状红斑狼疮，剂量为0.2-1.0 mg/kg/天

扁平苔藓和硬化萎缩性苔藓

泛发性扁平疣或疣状表皮发育不良

异维A酸在银屑病、慢性手部湿疹和化脓性汗腺炎等疾病中也作为一线或二线治疗选择，体现了其在皮肤科的广泛应用价值。

3.2 异维A酸其他应用领域

除皮肤病治疗外，异维A酸在下列领域也显示出潜在应用价值：

肿瘤学研究：异维A酸能抑制皮肤中胶原酶和明胶酶的形成，并能抑制鸟氨酸脱羧酶的活性，由于鸟氨酸脱羧酶的诱导可在皮肤突变中起主要作用，因此异维A酸也被研究用于肿瘤的预防

免疫调节：在低剂量时有免疫刺激作用，高剂量时有免疫抑制作用

化妆品成分：作为功能性添加剂，异维A酸在部分高端化妆品中有应用潜力，但通常受到严格监管，需控制浓度和使用条件

值得注意的是，异维A酸在不同应用领域的剂量和给药方案存在显著差异，这反映了其剂量依赖性多效性。临床医生需根据具体疾病类型、严重程度和患者个体因素制定个性化治疗方案。

4 异维A酸制备工艺与技术进展

4.1 传统合成工艺

异维A酸的工业化生产主要采用化学合成法，传统的合成路线基于1984年Roche公司的欧洲专利(EP111325)工艺。该工艺核心步骤包括witting盐与5-羟基-4甲基-Z（5H）-呋喃酮的缩合反应，需要在极低温度（-30℃～-45℃）下进行，以确保获得正确的立体构型。这一传统工艺虽然能够制备高质量的异维A酸，但存在能耗高、总收率有限以及异构体控制复杂等挑战。

在传统合成路径中，异构化控制是关键技术难点。异维A酸作为13-顺式维甲酸，容易在光照、热或酸碱条件下转化为其他维A酸异构体，特别是全反式维A酸。因此，生产过程中需严格控制反应参数，并在纯化阶段采用色谱技术分离异构体杂质，以确保最终产品的化学纯度和光学纯度符合药典标准。

4.2 异维A酸工艺改进与创新

近年来，异维A酸的制备工艺经历了显著改进，旨在提高产率、降低成本和增强立体选择性。龙和药业在多次实验基础上，对美国专利US5424465工艺进行了重要改进：在witting盐与5-羟基-4甲基-Z（5H）-呋喃酮反应中，改用LiOH及DMF作为反应体系，使反应条件由原来的-30℃～-45℃变成-2℃～+2℃。这一改进显著降低了能源消耗，同时改进了异构化条件，大大提高了收率，使总收率提高20%，成本显著下降。

在衍生物合成方面，研究人员也取得了重要进展。向建南等人开发了以二环己基碳酰亚胺(DCC)为脱水剂、合成具有药物活性的异维A酸酯和异维A酰胺的方法。在温和条件下(0℃至室温)以4-二甲氨基吡啶(DMAP)为催化剂，将在通常情况下极易异构化的异维A酸顺利地转化为它们的衍生物，收率为42.3%～82.4%。这种方法为异维A酸衍生物的制备提供了更高效的途径，扩展了该类化合物的应用范围。

未来异维A酸生产工艺的发展趋势包括：

生物合成路线的开发，利用微生物或酶催化实现绿色生产

连续流化学的应用，提高反应效率和过程安全性

新型纯化技术的引入，进一步提高产品纯度和收率

这些技术进步将有助于满足日益增长的市场需求，同时降低异维A酸的治疗成本。

5 异维A酸产品质量标准

5.1 药典标准与质检要求

异维A酸作为药典收载的原料药，其质量需符合严格的药典标准。根据中国药典2005版规定，异维A酸原料药按干燥品计算，含C₂₀H₂₈O₂应为98.0%~102.0%。在性状方面，要求本品为黄色至橙黄色的结晶性粉末，对空气、热、光敏感，在溶液中尤为敏感。异维A酸的鉴别主要包括紫外特征吸收和红外光谱比对：取本品，加酸性异丙醇溶液溶解并稀释制成每1mL中约含4µg的溶液，在354nm的波长处应有最大吸收；且本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱一致。

杂质控制是异维A酸质量标准的重点。药典规定需采用高效液相色谱法检查有关物质，特别是维A酸的含量不得超过1.0%，其他各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积（1.0%）。此外，还需要进行干燥失重、炽灼残渣和重金属等常规检查：

干燥失重：取本品，在105℃干燥3小时，减失重量不得过0.5%

炽灼残渣：取本品1.0g，依法检查，遗留残渣不得过0.1%

重金属：取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查，含重金属不得过百万分之二十

表：异维A酸的质量标准主要指标

检测项目 药典标准 检测方法

异维A酸含量测定    含C20H28O2应为98.0%~102.0%    电位滴定法，用氢氧化四丁基铵滴定液(0.1mol/L)滴定    

鉴别试验    (1) 三氯化锑反应显红色，渐变为紫色 (2) UV在354nm处有最大吸收 (3) IR图谱与对照图谱一致    化学鉴别法、紫外分光光度法、红外分光光度法    

有关物质    维A酸不得过1.0%，其他单一杂质不得过1.0%    高效液相色谱法，避光操作    

干燥失重    不得过0.5%    105℃干燥3小时    

炽灼残渣    不得过0.1%    高温炽灼法    

重金属    不得过百万分之二十    炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查    

5.2 异维A酸其他质量要求

除药典规定的基本质量要求外，异维A酸在实际生产和应用中还需满足以下特殊质量要求：

异构体纯度：需确保13-顺式构型占主导，其他维A酸异构体控制在安全范围内

溶剂残留：生产过程中使用的有机溶剂需符合ICH指导原则的残留限度

晶型控制：对于固体制剂，需关注活性成分的晶型一致性，确保制剂质量和性能

稳定性指标：加速稳定性试验和长期稳定性试验需符合注册要求，确保产品在有效期内质量稳定

对于异维A酸制剂产品（如软胶囊、胶丸和凝胶），还有相应的制剂质量标准，包括含量均匀度、溶出度、有关物质增加等额外质量控制要求。这些严格的质量标准共同确保了异维A酸在临床应用中的安全性、有效性和一致性。

6 异维A酸下游产品与市场信息

6.1 制剂产品与商业应用（仅供出口）

异维A酸作为一种重要的皮肤科用药，已开发出多种剂型以满足不同的临床需求。目前市场上的主要剂型包括：

口服制剂：

异维A酸软胶囊：深褐色软胶囊，内容物为橙黄色油状混悬液，规格通常为10mg

异维A酸胶丸：深褐色胶丸，内含橙黄色油状混悬液，规格为10mg
口服制剂主要适用于重度难治性结节性痤疮，由于具有明显的致畸性等不良反应，必须在医生指导下使用，并严格遵循与食物同服的用药原则。

外用制剂：

异维A酸凝胶：水溶性淡黄色半透明稠厚液体，规格为10g：5mg
外用凝胶适用于寻常痤疮，特别是黑头粉刺，每天1至2次，涂少量于患处。外用制剂通过局部给药，系统吸收较少，因此安全性优于口服制剂，但仍可能引起局部刺激反应。

异维A酸的下游衍生物也显示出良好的应用前景。研究表明，通过结构修饰获得的异维A酸酯和异维A酰胺等衍生物，可能具有更好的稳定性和药理特性，为未来新药开发提供了候选分子。

6.2 异维A酸市场供应与商业信息

异维A酸在全球原料药市场中属于专科药原料药，需求相对稳定。根据市场信息，异维A酸原料药的最小起订量通常为100G，大货包装多为25公斤/纸板桶，适合制药企业的规模化生产需求。产品纯度通常要求达到98%以上，且需提供符合药典标准的质检文件。

价格方面，异维A酸原料药属于高附加值产品，市场价格会随供应链、需求量和质量等级波动。供应商通常根据采购数量、质量要求和订单规模提供差异化报价。目前国内主要的异维A酸生产商包括西安金萃坊植物技术开发有限公司等专业植物提取和化学合成企业。

异维A酸原料药的储运条件要求严格，需在-20°C±5°C、避光、氮气保护条件下储存，运输过程中需采用冰袋运输，以保障原料药的化学稳定性。这些特殊的储运要求也增加了产品的成本和供应链复杂性。

值得注意的是，随着异维A酸专利期满，全球多家制药公司推出了仿制产品，使得市场竞争更加激烈，也降低了治疗成本。然而，由于其严格的风险管理要求和致畸性潜在责任，许多国家实施了严格的处方控制和监测计划，这也在一定程度上影响了市场增长潜力。

总结

异维A酸作为维生素A的衍生物，自1982年获批上市以来，已成为治疗重度痤疮和多种角化异常性皮肤病的核心药物。本品为黄色至橙黄色的结晶性粉末，化学名称为3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基-1-环己烯基)-2顺-4反-6反-8反-壬四烯酸，CAS号为4759-48-2，对光、热、空气敏感，需在严格条件下贮藏。

异维A酸通过多靶点作用机制发挥治疗效果，包括抑制皮脂腺分化与皮脂生成、调节毛囊角化、减少痤疮丙酸杆菌数量以及抗炎作用。尽管疗效显著，但其不良反应也较为突出，特别是致畸性、皮肤黏膜干燥和血脂异常等副作用需密切监测。在工艺方面，现代生产技术通过改进反应条件和催化剂，显著提高了产率和降低了成本。质量上需符合严格药典标准，包括含量、有关物质、干燥失重和重金属等多项控制指标

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