3-Pyridazinecarboxylicacid,1-[(2S)-2-[[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]amino]-3-[4-[1-ethyl-3-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-[2-[(1S)-1-metChemicalbookhoxyethyl]

一、核心作用

1. 手性母核构建的关键砌块

• 分子中的 (2S,3S) 手性中心是保障终产物与 CypA/RAS 三元复合物结合活性的核心结构，通过该中间体可精准引入立体构型，避免消旋体杂质生成，提升终产物药效与选择性。

• 含有的噻唑‑吲哚‑吡啶‑哌嗪杂环片段是抑制剂与 RAS 蛋白结合的核心位点，经后续脱保护、闭环等反应，可直接组装为 RMC6236 的活性母核。

2. 保护基介导的选择性合成

• 叔丁氧羰基（Boc）保护 2‑位氨基，苄氧羰基（Cbz）保护哌嗪氮原子，可避免多步合成中氨基、哌嗪氮参与酰化、氧化等副反应，确保目标位点（如吡啶环、哒嗪环）的定向修饰。

• 脱保护条件温和（Boc 用 TFA/DCM 脱除，Cbz 用 Pd/C 氢化脱除），适配工业化生产的工艺兼容性，保障终产物收率与纯度。

3. 研发与质控支撑

• 作为杂质对照品的合成前体，可定位脱 Boc/Cbz 不完全、手性异构化等副产物，建立 HPLC 手性拆分方法，满足 GMP 生产的杂质限度要求。

• 用于工艺优化：通过调整该中间体的结晶溶剂、反应温度，降低手性杂质比例，提升终产物的光学纯度（ee 值＞99%）。

4. 结构衍生与药物扩展

• 对哌嗪 Cbz 保护基、吡啶侧链进行修饰，可开发 KRAS 抑制剂类似物，优化药物的口服生物利用度与代谢稳定性，适配不同 RAS 突变亚型（如 G12D、G12V）的治疗需求。

• 作为工具分子用于构效关系（SAR）研究，明确杂环骨架与靶点结合的构效规律，指导新一代广谱 RAS 抑制剂的设计。

二、与终产物的关联