N-(4-哌啶基)-4-(2,6-二氯苄氨基)-1H-吡唑-3-羧胺盐酸盐

体外研究AT7519是一种ATP竞争性CDK抑制剂，对CDK1的Ki值为38nM。AT7519对所有非CDK激酶没有活性，除了GSK3β(IC50=89nM)。AT7519在各种人肿瘤细胞系中表现出有效的抗增殖活性，IC50值范围为40nM(对MCF-7)到940nM(对SW620)，与对CDK1和CDK2的抑制一致。AT7519在多发性骨髓瘤(MM)细胞系中诱导剂量依赖性细胞毒性，在48小时，IC50值范围为0.5到2μM，最敏感的细胞系为MM.1S(0.5μM)和U266(0.5μM)，最耐药的是MM.1R(>2μM)。它在外周血单核细胞(PBMNC)中不会诱导细胞毒性。AT7519部分抑制IL6和IGF-1诱导的增殖优势，以及骨髓基质细胞(BMSCs)的保护作用。AT7519在丝氨酸2和丝氨酸5位点诱导快速的RNApolIICTD去磷酸化，并导致转录的抑制，部分有助于AT7519诱导的MM细胞的细胞毒性。AT7519通过下调GSK-3β磷酸化诱导GSK-3β的活化，这也有助于AT7519诱导的独立于转录抑制的细胞凋亡。体内研究在HCT116和HT29结肠癌异种移植物模型中，AT7519(9.1mg/kg)每天两次给药引起早期和晚期皮下注射的肿瘤退化。在人MM异种移植小鼠模型中，AT7519治疗(15mg/kg)抑制肿瘤生长，并延长小鼠平均整体存活期，这与增加的caspase3活化相关。