(Rac)-AF710B

一、核心作用机制（双重靶点协同）

1. M1 毒蕈碱受体（M1 mAChR）：变构激动 + 增效

• 以变构方式激活 M1 受体，不竞争正构位点，显著增强乙酰胆碱（ACh）或卡巴胆碱的结合力与下游信号（p-ERK1/2、p-CREB），提升胆碱能神经传递，直接改善学习记忆通路。

• 选择性远高于 M2/M3/M4，大幅降低口干、心率紊乱等外周胆碱能副作用。

2. σ1 受体（σ1R）：神经保护 + 抗炎

• 激活 σ1R，调节内质网应激、钙稳态与线粒体功能，抑制神经炎症（如 TNF-α、IL-1β），减少 Aβ 诱导的神经元凋亡，保护突触结构与功能。

• 与 M1 通路协同，实现 “认知改善 + 病理抑制” 的双重效应。

二、主要药理作用与研究价值

1. 强效认知增强（核心功能）

• 逆转 M1 拮抗剂（如苯海索）诱导的记忆障碍，提升被动回避、水迷宫等任务表现，口服有效剂量低（1–30 μg/kg），安全窗宽。

• 改善 AD 模型小鼠的空间记忆、工作记忆与学习能力，效果优于传统 M1 激动剂（如 AF267B）。

2. 突触修复与神经保护

• 30 nM 浓度即可挽救 PS1-KI/APP-KI 神经元的蘑菇状突触丢失，修复突触连接，改善神经环路功能，这是认知恢复的结构基础。

• 抑制 tau 过度磷酸化（降低 GSK3β、p25/CDK5 活性），减少神经原纤维缠结，延缓神经元退变。

3. 抑制 AD 核心病理（疾病修饰）

• 降低 β- 分泌酶（BACE1）活性，减少 Aβ40/Aβ42 生成与沉积，缓解淀粉样病变。

• 长期给药（2 个月）显著减轻 3xTg-AD 小鼠脑内神经炎症，保护海马与皮层神经元，延缓病程进展。

4. 潜在拓展作用

• 对帕金森病痴呆、血管性痴呆等其他认知障碍模型也有改善潜力；σ1R 激活还可能调节情绪与焦虑，为共病治疗提供思路。

三、关键特性与研究定位

• 靶点选择性：M1/σ1 双激动，对其他受体（M2–M5、多巴胺、5-HT）亲和力极低，副作用风险小。

• 给药优势：口服生物利用度高，中枢穿透性强，低剂量即可起效，适合长期干预研究。

• 研究状态：仅用于科研，未获批临床；是 AD“症状改善 + 病理修饰” 双重策略的标杆分子，为新一代抗痴呆药物研发提供模板。