(3S)-3-(4-氨基苯基)-1-哌啶甲酸叔丁酯 1171197-20-8 新品

一、基础标识信息

1. CAS 号：1171197-20-8（S 手性纯品）

   消旋体 CAS：875798-79-1

2. 标准英文名：tert-butyl (3S)-3-(4-aminophenyl)piperidine-1-carboxylate

3. 别名：(S)-1-Boc-3-(4 - 氨基苯基) 哌啶、尼拉帕利手性关键中间体

4. 分子式：C16H24N2O2

5. 分子量：276.37

二、理化性质

1. 外观：白色至类白色粉末

2. 密度：1.100±0.06 g/cm³（预测）

3. 沸点：412.7±45.0 ℃（760 mmHg）

4. 闪点：203.4±28.7 ℃

5. 折射率：1.551

6. 溶解性

• 易溶：DCM、THF、EA、甲醇、DMF、DMSO

• 微溶：异丙醇、甲苯

• 不溶：水、石油醚、正己烷

7. 稳定性

• 哌啶 N 上 Boc 保护基：浓 TFA/4M HCl 二氧六环室温脱保护；氢化、弱碱、低温氧化条件稳定

• 芳环伯胺（4-NH₂）：易被空气氧化变色，需避光低温保存；可发生重氮化、酰胺缩合、亲核取代

• 手性中心：3 位 S 构型，碱性 / 中性条件不轻易消旋，强酸长时间加热会部分消旋

8. 商用规格：HPLC≥99.0%，ee 值≥99.5%，水分≤0.3%，单杂＜0.2%

三、分子三大独立反应位点（正交合成优势）

1. 哌啶环 1 位 N-Boc

   可逆保护，仅强酸脱除；合成中屏蔽哌啶仲胺，只选择性修饰芳胺，实现分步官能化。

2. 3 位手性碳（S 构型）

   固定空间构象，是 PARP 抑制剂尼拉帕利药效核心手性片段，R 异构体活性大幅下降。

3. 苯环 4 位伯芳胺（-NH₂）

   高活性位点，可独立衍生且不破坏 Boc：

• 与羧酸缩合制酰胺；

• 与卤代杂环（嘧啶、吡啶）发生亲核取代；

• 重氮化卤代、Suzuki 偶联构建芳环侧链。

四、工业化主流合成路线（不对称氢化路线，高 ee）

路线 1（不对称催化氢化，药企量产工艺）

1. 原料：4-(3 - 吡啶基) 苯胺，氨基临时 Cbz 保护；

2. 苄基季铵化、NaBH₄还原得到四氢吡啶芳胺中间体；

3. Ru 手性催化剂不对称高压氢化，一步构建 3S 手性哌啶环；

4. Pd/C 氢解脱苄基，游离哌啶仲胺；

5. 低温 Boc₂O 上保护，乙酸乙酯 / 正己烷重结晶，ee＞99.5%，总收率 55%~62%。

路线 2（消旋体拆分工艺，小批量低成本）

1. 消旋 1-Boc-3-(4 - 氨基苯基) 哌啶溶于异丙醇；

2. 拆分剂：(R)- 联萘酚磷酸酯，加热成盐冷却析晶；

3. 盐碱解调 pH 8~10，萃取浓缩得 S 构型纯品，适合实验室小试。

五、核心化学反应

1. 芳胺（4-NH₂）衍生（不脱 Boc）

• 酰胺化：羧酸 + EDCI/HOBt，温和缩合；

• 杂环取代：与氯嘧啶、氟吡啶在 K₂CO₃/DMF 加热成 C-N 芳胺键；

• 重氮化：低温 NaNO₂/HCl，可转化为 Br/I/OH/ 氰基。

2. Boc 脱保护（释放哌啶仲胺）

3. 脱保护后双胺分步修饰

六、核心应用：尼拉帕利（Niraparib）关键手性中间体

1. PARP 抑制剂原料药专用砌块

   本品是卵巢癌靶向药尼拉帕利合成的核心手性起始物料；3S 手性哌啶 + 对氨基苯环直接对接药物母核，芳胺用于构建喹唑啉药效杂环，哌啶氮用于侧链烷基化修饰，是国内原料药厂标准中间体。

2. 其他靶向药研发

   用于合成 HDAC、激酶抑制剂、中枢 5-HT 受体调节剂，S 构型哌啶调节分子脂溶性与靶点结合力。

3. 药物化学手性砌块工具

   同时含正交保护脂肪胺、高活性芳胺，适合多步串联合成、构效关系（SAR）筛选。

七、储存、安全与包装

储存条件

安全操作

• 刺激性固体，粉尘刺激眼、呼吸道、皮肤；全程通风橱操作，佩戴丁腈手套、护目镜；

• 避免强氧化剂（高锰酸钾、双氧水）接触，防止芳胺氧化变质。

包装规格

八、上下游配套原料

• 上游：4-(3 - 吡啶基) 苯胺、Boc₂O、Ru 手性催化剂、Pd/C、(R)- 联萘酚磷酸酯

• 下游：(S)-3-(4 - 氨基苯基) 哌啶、尼拉帕利 API、各类喹唑啉 PARP 抑制剂中间体