5-环戊基吡唑烷-3-酮 1246765-22-9 新品

一、基础标识信息

消旋体（无手性）

• CAS：1246765-22-9

• 标准中文名：5 - 环戊基吡唑烷 - 3 - 酮

• 英文：5-Cyclopentylpyrazolidin-3-one

• 分子式：C8H14N2O

• 分子量：154.21

手性异构体（芦可替尼专用）

• (R)-5 - 环戊基吡唑烷 - 3 - 酮 CAS：2102675-36-3

• (S)-5 - 环戊基吡唑烷 - 3 - 酮 CAS：2102675-45-4

易混淆区分

二、理化性质

1. 外观：白色至类白色结晶固体

2. 密度：1.104 g/cm³（预测）

3. LogP=0.9，脂溶性适中

4. 溶解性

• 易溶：甲醇、乙醇、DCM、THF、DMF、NMP

• 微溶：异丙醇、甲苯

• 难溶：水、石油醚、正己烷

5. 稳定性

• 吡唑烷环两个 N-H 活泼，易烷基化、酰化；

• 3 位羰基可烯醇化、氯化、缩合；

• 手性中心 5 位环戊基，酸碱加热易消旋，手性品需低温避光保存；

• 无氧化敏感基团，常温密封稳定，长期储存建议 2–8℃冷藏。

6. 商用规格

   消旋体：HPLC≥98%；手性 R 型：HPLC≥99%，ee≥99.5%，单杂＜0.2%

三、分子反应位点（合成核心价值）

1. 环上两个 N-H（1 位、2 位肼型氮）

   可分步烷基化：优先 1 位 N 引入芳杂环侧链（芦可替尼母核吡咯并嘧啶片段），2 位 N 可临时 Boc 保护，实现选择性单取代。

2. 3 位羰基（吡唑烷酮）

• POCl₃氯化得到 3 - 氯吡唑烷，增强亲电活性；

• 与芳醛、酮缩合构建不饱和吡唑；

• 还原为羟基、亚甲基。

3. 5 位手性环戊基

   刚性脂环，调节药物脂水分配、提升 JAK 靶点结合亲和力；R 构型为芦可替尼药效必需构型，S 型活性大幅下降。

四、标准合成路线

路线 1：环戊基甲醛 + 肼缩合（消旋体制备）

1. 乙醇钠催化下醛与肼缩合生成腙；

2. 分子内 Michael 加成闭环，得到消旋 5 - 环戊基吡唑烷 - 3 - 酮；

3. 浓缩后乙酸乙酯 / 正己烷重结晶，收率 72%~78%。

路线 2：消旋体手性拆分（制备 R 手性纯品，工业化主流）

1. 消旋原料溶于异丙醇，加入 L - 苹果酸；

2. 加热成盐，冷却析出 (R)- 苹果酸盐晶体；

3. 碱游离、萃取浓缩，重结晶得到高 ee R 型中间体，适配芦可替尼量产。

五、关键化学反应（芦可替尼合成核心步骤）

1. N1 选择性烷基化

   与 4 - 氯 - 7H - 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶在碱（DIPEA）、NMP 高温反应，1 位 N 连接吡咯并嘧啶药效母核，是整条 API 路线关键片段组装步骤。

2. 3 位羰基氯化

   POCl₃回流，羰基转化为 C-Cl，提升环的亲电性，用于后续侧链修饰。

3. N-H 保护

   Boc₂O 低温保护 2 位 N，屏蔽副反应，实现多步正交合成。

六、核心应用：芦可替尼（Ruxolitinib）关键手性中间体

1. JAK1/JAK2 抑制剂原料药核心砌块

   本品是骨髓纤维化、银屑病靶向药芦可替尼专属起始手性物料；R 构型 5 - 环戊基吡唑烷酮直接搭建药物吡唑环骨架，国内原料药厂标准量产中间体。

2. JAK/STAT 激酶抑制剂通用研发砌块

   用于多款自免、炎症、肿瘤候选药物构效筛选，饱和吡唑烷环相比不饱和吡唑酮代谢稳定性更优。

3. 手性杂环合成工具

   同时含双 N-H、酮羰基、脂环手性中心，适合分步官能化构建多取代吡唑类杂环。

七、储存、安全与包装

储存

安全提示

• 轻微刺激性固体，粉尘刺激呼吸道、眼部；通风橱操作，佩戴丁腈手套与护目镜；

• 含肼类饱和杂环，废液单独分类回收。

包装

八、上下游配套原料

• 上游：环戊甲醛、一水合肼、L - 苹果酸、POCl₃、DIPEA

• 下游：(R)-1-(7H - 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 - 4 - 基)-5 - 环戊基吡唑烷 - 3 - 酮、芦可替尼 API