巴洛沙韦酯杂质 30 2136287-66-4 新品

二、理化性质

1. 外观：白色至浅淡黄色结晶粉末

2. 密度：1.40±0.1 g/cm³

3. 沸点：427.7±45 ℃（760 mmHg）

4. 闪点：212.5 ℃

5. LogP=3.68，脂溶性良好

6. 溶解性

• 易溶：二氯甲烷、THF、乙酸乙酯、DMF、热甲醇

• 微溶：乙醇、异丙醇、甲苯

• 难溶：水、石油醚、正己烷

7. 稳定性

• 常温避光干燥稳定；七元硫杂环、芳酮结构耐弱酸碱；

• 11 位羰基可被 NaBH₄、KBH₄还原为仲醇；

• 氟原子稳定，常规反应不脱氟；高温强酸长时间加热会发生硫醚开环降解。

8. 商用医药规格：HPLC≥99.0%，单杂＜0.1%，水分≤0.3%

三、分子核心反应位点（玛巴洛沙韦合成关键前体）

1. 11 位羰基（C=O，核心转化位点）

   经硼氢化钠还原，定量生成7,8 - 二氟 - 6,11 - 二氢二苯并 [b,e] 硫杂卓 - 11 - 醇（CAS:1985607-83-7）；该醇是对接 (R)-7 - 羟基巴洛沙韦母核的直接侧链原料。

2. 7,8 位邻二氟苯环

   玛巴洛沙韦特征药效片段，氟原子提升分子对流感 CAP 内切酶结合亲和力，降低体内代谢清除速率。

3. 七元硫杂环（硫醚桥键）

   三环刚性骨架，维持药物分子空间构象，是靶向结合口袋必需结构；中性、弱碱条件下硫醚键稳定。

四、工业化主流合成路线（闭环环合工艺）

原料：2-(2-((3,4 - 二氟苯基) 硫代) 苯基) 乙酸

1. 环合催化：多聚磷酸 PPA / P₂O₅，110–120 ℃分子内傅克酰基化闭环；

2. 冰水稀释析出固体，过滤水洗除去酸性催化剂；

3. 乙醇 / 乙酸乙酯重结晶提纯，总收率 80%~86%。

改良低废工艺

五、核心化学反应（玛巴洛沙韦整条工艺必经两步）

1. 羰基还原制备侧链醇中间体

2. 与巴洛沙韦手性母核缩合

工艺需规避副反应

1. 高温强酸性环合：硫醚键断裂，生成单苯环降解杂质；

2. 还原时过量还原剂、高温：少量苯环脱氟副产物；

3. 长期光照：微量氧化生成亚砜杂质。

六、核心应用领域

1. 玛巴洛沙韦（速福达）专用上游关键中间体

   玛巴洛沙韦是单次口服抗甲、乙型流感新药；本品是合成二氟二苯并硫杂卓侧链的起始酮原料，整条 API 工艺不可替代基础砌块。

2. CAP 内切核酸酶抑制剂研发通用砌块

   用于各类二氟取代七元硫杂环抗病毒候选药物构效筛选，对比无氟、单氟衍生物优化抗病毒活性与药代性质。

3. 药物质量标准杂质对照品

   作为玛巴洛沙韦工艺杂质 30，用于原料药检测、申报质量研究。

七、储存、安全与包装

储存条件

GHS 安全提示

• 轻微刺激性粉尘，刺激皮肤、眼部、呼吸道；全程通风橱操作，佩戴丁腈手套、护目镜；

• 含硫氟杂环废液单独有机废液回收，不可直接排放。

包装规格

八、上下游配套原料

• 上游：2-(2-((3,4 - 二氟苯基) 硫代) 苯基) 乙酸、多聚磷酸、NaBH₄

• 下游：7,8 - 二氟 - 6,11 - 二氢二苯并 [b,e] 硫杂卓 - 11 - 醇、巴洛沙韦游离酸、玛巴洛沙韦马波西酯 API

玛巴洛沙韦侧链三段物料上下游关系

1. 7,8 - 二氟二苯并 [b,e] 硫杂七环 - 11 (6H)- 酮（本品）→还原→

2. 7,8 - 二氟 - 6,11 - 二氢二苯并 [b,e] 硫杂卓 - 11 - 醇→醚化对接→

3. (R)-7 - 羟基 - 3,4,12,12a - 四氢 - 1H-[1,4] 噁嗪 [3,4-C] 吡啶并 [2,1-F][1,2,4] 三嗪 - 6,8 - 二酮