5-氟-2-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]吡啶 新品

一、基础化学信息

1. 标准英文

   5-Fluoro-2-[1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-pyrazol-5-yl]pyridine

2. 分子式：C13H14FN3O

3. 分子量：247.27

1. 结构特征

   母核：5 - 氟吡啶 + 吡唑环；吡唑 N1 位带THP（四氢吡喃）保护基，THP 为酸性可脱除羟基 / 氮保护基，用于定位吡唑 5 位碳偶联。

二、理化性质

1. 外观：白色至淡黄色固体粉末

2. 溶解性

• 易溶：二氯甲烷、THF、DMF、DMSO、乙腈

• 可溶：甲醇、乙醇、乙酸乙酯

• 难溶：水、石油醚、正己烷

3. 稳定性

• THP 缩醛保护基对酸极敏感：稀盐酸、三氟乙酸（TFA）室温即可脱保护，生成游离吡唑中间体；

• 碱性、中性条件常温稳定，避光干燥密封储存；

• 高温长时间加热会发生 THP 脱除、吡啶脱氟微量杂质。

4. LogP≈2.4，弱碱性双杂环，无活泼酸性氢

三、核心工艺用途（DORA 失眠药专用砌块）

1. 苏沃雷生（Suvorexant）关键偶联中间体

1. 本品经THP 脱保护（TFA / 二氯甲烷） → 5 - 氟 - 2-(1H - 吡唑 - 5 - 基) 吡啶（游离吡唑芳环砌块）；

2. 吡唑 N-H 经烷基化、关环，与 5 - 甲基 - 2-(2H-1,2,3 - 三唑 - 2 - 基) 苯甲酸缩合，构建苏沃雷生完整双杂环骨架；

3. THP 保护作用：屏蔽吡唑 N1 氮，区域选择性锁定 5 位碳发生 Suzuki / 亲电偶联，避免 N1 烷基化副杂质。

2. 通用医药砌块

四、工业合成路线（主流 Suzuki 偶联）

原料

1. 催化体系：Pd (dppf) Cl₂、碳酸钾；溶剂二氧六环 / 水；80–95 ℃回流 Suzuki 偶联；

2. 浓缩水洗，乙酸乙酯萃取，浓缩粗品；

3. 乙醇 / 正己烷重结晶提纯。

关键副杂质

1. 脱 THP 游离吡唑吡啶（反应体系微量酸引发）；

2. 吡啶对位脱氟杂质；

3. 双偶联二聚杂质、未反应溴代吡啶原料。

五、下游脱 THP 保护工艺要点

1. 脱保护试剂：20% 三氟乙酸 / 二氯甲烷，室温 1–3 h；

2. 中和：饱和碳酸氢钠水洗至中性；

3. 中控：本品残留≤0.05%，避免 THP 残留带入成品杂质；

4. 不可强酸长时间加热，防止吡啶环水解、脱氟。

六、工业质控规格

1. HPLC 纯度：医药中间体≥98.5%；精制对照品≥99.5%

2. 单一最大未知杂质≤0.10%，总杂≤0.6%

3. 水分≤0.3%；残留溶剂（二氧六环、二氯甲烷、乙醇）符合 ICH Q3C

4. 包装：1kg/5kg 真空铝箔桶，避光防潮，禁止接触酸性物料