(S)-4-乙基-4-羟基-7,8-二氢-1H-吡喃O[3,4-F]吲哚嗪-3,6,10(4H)-酮是合成依立替康和喜树碱类似物的关键中间体。
研究应用
喜树碱是一种五环的生物碱，在20世纪60年代早期由Wall等人从喜树中提取出来的。该化合物作为一种抗癌化学物质，由于其在动物试验中表现出的对白血病及其它各种恶性肿瘤很强的抑制活性而很快引起人们的注意。在喜树碱全合成中，(S)-4-乙基-4-羟基-7，8-二氢-1H-吡喃O[3，4-F]吲哚嗪-3，6，10(4H)-酮的全合成是研究重点。
![(S)-4-乙基-4-羟基-7,8-二氢-1H-吡喃O[3,4-F]吲哚嗪-3,6,10(4H)-酮](https://www.chemicalbook.com/NewsImg/2020-10-21/20201021133211122061.png)
(S)-4-乙基-4-羟基-7,8-二氢-1H-吡喃O[3,4-F]吲哚嗪-3,6,10(4H)-酮的分子式C13H13NO5，分子量263.25，熔点183-185℃，沸点666.6±55.0°C，密度 1.50±0.1g/cm3，储存条件2-8°C。是合成依喜替康及其衍生物的片段。
应用研究
(S)-4-乙基-4-羟基-7,8-二氢-1H-吡喃O[3,4-F]吲哚嗪-3,6,10(4H)-酮是合成依立替康和喜树碱类似物的关键中间体。
喜树碱是一种五环的生物碱，在20世纪60年代早期由Wall等人从喜树中提取出来的。该化合物作为一种抗癌化学物质，由于其在动物试验中表现出的对白血病及其它各种恶性肿瘤很强的抑制活性而很快引起人们的注意。在喜树碱全合成中，(S)-4-乙基-4-羟基-7，8-二氢-1H-吡喃O[3，4-F]吲哚嗪-3，6，10(4H)-酮的全合成是研究重点。
依喜替康（Exatecan，DX-8951f）是一种水溶性的非前药六环喜树碱衍生物，由日本第一制药株式会社的Ikuo Mitsui 合成。依喜替康在体内外均表现出较强的抗肿瘤活性，并对拓扑异构酶I 有显著抑制作用，其抑制作用强于伊立替康的活性代谢产物SN-38。此外，它能克服P-糖蛋白介导的多药耐药，并且由于它不是前药，因此减少了患者之间的副作用和疗效差异，最后它还比现有喜树碱类似物有更小的毒性。
制备
以丙酮与草酸二乙酯为起始底物，经一系列反应制备得到中间体A11。A11 首先被硼氢化钠还原，又在盐酸条件下发生分子内亲核取代，关环生成中间体A12；然后A12 被氧气氧化，生成外消旋的α-羟基内酯A13；中间体A13 的内酯部分与(S)-1-苯乙胺在高温条件下发生亲核取代生成了一对非对映异构体(S,S)-amide（A14）和(R,S)-amide（A15）；产率较高的A14 的羰基α 位构型与目标产物相同，在乙酸加热条件下A14 的酰胺部分分子内醇解再次关环生成A16，A16 的缩酮部分在甲酸加热条件下水解恢复羰基，即可得到最终产物(S)-4-乙基-4-羟基-7,8-二氢-1H-吡喃O[3,4-F]吲哚嗪-3,6,10(4H)-酮。
![图1 (S)-4-乙基-4-羟基-7,8-二氢-1H-吡喃O[3,4-F]吲哚嗪-3,6,10(4H)-酮合成路线图.png](https://www.chemicalbook.com/NewsImg/2024-02-27/6384463177837217527586163.jpg "图1 (S)-4-乙基-4-羟基-7,8-二氢-1H-吡喃O[3,4-F]吲哚嗪-3,6,10(4H)-酮合成路线图.png")
图1 (S)-4-乙基-4-羟基-7,8-二氢-1H-吡喃O[3,4-F]吲哚嗪-3,6,10(4H)-酮合成路线
喜树碱是一种五环的生物碱，在20世纪60年代早期由Wall等人从喜 树中提取出来的。该化合物作为一种抗癌化学物质，由于其在动物试验中 表现出的对白血病及其它各种恶性肿瘤很强的抑制活性而很快引起人们的 注意。在喜树碱全合成中，(S)-4-乙基-4-羟基-7，8-二氢-1H-吡喃O[3，4-F]吲哚嗪-3，6，10(4H)-酮的全合成是研究重点。
制备[1]
(S)-4-乙基-4-羟基-7，8-二氢-1H-吡喃O[3，4-F]吲哚嗪-3，6，10(4H)-酮制备可分为如下几个步骤：
1）化合物(式3)的制备：
化合物(式2)5g(172mmol)，S-苯乙胺30ml，氮气下加热75℃反应20h，多余的苯乙胺高真空蒸去，得到糖浆状物，异丙醇重结晶得化合物(式3)5.6g，mp189～192，收率79％。
2）化合物(式4)的制备：
化合物(式3)10g(243mmol)，无水甲醇150ml，无水碳酸钾15g，在室温搅拌下通氧气反应2h，减压浓缩甲醇至干，加冰水200ml，过滤，异丙醇重结晶得化合物(式4)7.6g，mp165～168℃，收率73％
3）S-三环内酯(式1,即(S)-4-乙基-4-羟基-7，8-二氢-1H-吡喃O[3，4-F]吲哚嗪-3，6，10(4H)-酮)的制备：
化合物(式4)4.3g(100mmol)，二氯甲烷200ml，2M硫酸200ml，室温搅拌反应2h，分出有机层，饱和食盐水洗涤，干燥，回收二氯甲烷至干，异丙醇重结晶得S-三环内酯(式1)1.5g，mp172～174℃，[α]D15+115.6°(C＝0.5，氯仿)，收率57％。
关键字： 7-乙基-10-羟基喜树碱中间体;(S)-4-乙基-4-羟基-7,8-二;三并环中间体;
青岛德信化学有限公司成立于2021年5月，作为一家专注于药物合成砌块、高级医药中间体以及提供定制化产品服务的专业型企业，我们致力于为全球医药行业注入新鲜活力，推动人类健康事业迈向更高台阶。
核心业务领域：
药物合成砌块：我们提供一系列高质量的分子砌块，这些基础构建模块是药物研发过程中的关键要素，帮助科学家们快速推进新药开发。
高级医药中间体：我们的高纯度医药中间体涵盖多个治疗领域，旨在加速药品从实验室到市场的转化进程。
定制化产品服务：针对客户特定需求，我们提供量身定制的产品和服务，从化学合成到工艺优化，全方位支持客户的科研及生产需求。
技术实力与品质保证：
为了确保产品的卓越品质和可靠性，配置了先进的检测仪器设备，如高效液相色谱仪（HPLC）、气相色谱仪（GC）等，实现对产品质量的全面监控和精准分析。同时，我们遵循国际质量管理体系标准，实施严格的质量控制流程，每一批次产品都经过多道检验程序，确保满足最高行业标准。