萘丁美酮

萘丁美酮背景及概述性状药理作用临床评价合成路线药代动力学适应症规格用法用量不良反应药物相互作用注意事项孕妇及哺乳期妇女用药主要参考资料中文名称:萘丁美酮中文同义词:4-(6-甲氧基-2-萘基)丁-2-酮;萘丁美酮;萘普酮;奈丁美酮;纳布美通;萘丁美酮溶液,100PPM;4-(6-甲氧基-2-萘基)-2-丁酮;萘丁美酮/萘普酮(标准品)英文名称:Nabumetone英文同义词:relifex;RELAFEN;NABUMETONE;4-(6-methoxy-2-naphthalenyl)-2-butanon;4-(6-methoxy-2-naphthalenyl)-2-butanone;brl147777;Nabumeton;NABUMETONE,IMPURITYF6,6'-DIMETHOXY-2,2'-BINAPHTHALENYLEPSTANDARDCAS号:42924-53-8分子式:C15H16O2分子量:228.29EINECS号:相关类别:医药原料;医药原料药-科研原料;神经系统用药;其他生化试剂;医药中间体;其他兽药标准品;ActivePharmaceuticalIngredients;Anti-Inflammatory;Analgesic;Intermediates&FineChemicals;Pharmaceuticals;Steroids;Aromatics;API;BUTYN;小分子抑制剂Mol文件:42924-53-8.mol萘丁美酮性质熔点80-810C沸点330.1°C(roughestimate)密度1.0657(roughestimate)折射率1.5542(estimate)储存条件Refrigerator溶解度Solubleinalcoholorchloroform形态neat水溶解性6mg/L(22.5ºC)CAS数据库42924-53-8(CASDataBaseReference)NIST化学物质信息Nabumetone(42924-53-8)萘丁美酮用途与合成方法背景及概述类风湿关节炎（rheumatoidarthritis，RA）是发病率较高的风湿性疾病，其临床特征以关节肿痛为主，由于发病原因及机制不明，目前的治疗以缓解症状、保护关节功能为主要目的。非甾类消炎药（nonsteroidanti-inflammatorydrugs，NSAIDs）是治疗类风湿关节炎（RA）等关节炎性疾病最常用的药物，可以缓解关节疼痛和减轻关节炎症。但由于不良反应较多，尤其是胃肠道的不良反应，而限制了该类药的长期应用。VANE等首先认识到NSAIDs的抗炎作用和不良反应均是因为环氧化酶（cyclooxygenase，COX）受到抑制。COX有COX-1和COX-22种同工酶。COX-2是与炎症和疾病相关的酶，而COX-1则与胃肠保护性和血小板聚集相关。抑制COX-1可导致NSAIDs毒性发生，所以更多特异性抑制COX-2而相对较少抑制COX-1的药物应该是较为安全的。萘丁美酮（Nobumetone）又称萘普酮、瑞力芬、萘布美通、纳布美通、萘美酮，是英国Beecham公司开发的一种长效非甾体抗炎镇痛药，属于酮型结构的前体药物，在肝脏内可被代谢为6-甲氧基-2-萘乙酸，活性代谢物无肝肠循环，几乎全部经尿液排出体外，具有很强抗炎活性，口服易吸收，而且胃肠道刺激小，不良反应少，耐受性好。主要用于风湿性、类风湿性关节炎、骨关节炎、软组织损伤、强直性脊椎炎；对前列腺素合成酶有抑制作用；该药于1985年在爱尔兰上市。其良好的安全性主要基于2个因素：首先，与酸性NSAIDs不同，萘丁美酮是非酸性的前体药物，在十二指肠吸收后对胃肠粘膜无直接的毒性作用；其次，萘丁美酮经肝脏首过效应代谢后的活性成分6-MNA经胆计分泌，不再进入肝肠循环，并几乎全部自尿中排泄。萘丁美酮是一种对RA等关节炎性疾病较为有效、安全且服用方便的NSAIDs，值得临床推广使用。性状为白色或几乎白色的结晶性粉末。不溶于水，微溶于乙醇和甲醇，易溶于丙酮。药理作用为长效非甾体消炎药的前体药物，是一种非酸性、非离子性前体药物，主要用于急慢性骨关节炎和类风湿性关节炎的症状治疗。作用机理可能和其他非甾体抗炎药一样，作用于氧化酶而抑制前列腺素的合成，口服吸收后在肝脏内被生物转化为活性化合物6-甲氧基-2-萘乙酸（6MNA），它是前列腺生物合成的强抑制剂，其抗炎作用明显强于阿司匹林和芬布芬，对胃的刺激性远远小于萘普生、吲哚美辛和阿司匹林，对血小板和出血时间影响甚微，胃肠黏膜糜烂和胃出血的发生率低。临床评价76例类风湿性关节炎病人分2组，萘丁美酮组46例，男性14例，女性32例，年龄（45±11）岁（22～68岁），给萘丁美酮片1g，po，qd×4周。双氯芬酸组30例，男性6例，女性24例，年龄（44±10）岁（26～64岁），给双氯芬酸50mg，po，qd×4周。结果：萘丁美酮组总有效率为91%，明显高于双氯芬酸组（73%，P<0.05），2组治疗后临床各指标均有明显改善（P<0.01）。合成路线方法1：以2-甲氧基萘为原料，进行溴代、格氏反应、加成、还原制备萘丁美酮，由于采用廉价试剂，降低了成本，产率比原来提高了21.8%，具体反应过程如下：方法2：以2-甲氧基萘为原料，在超声波作用下并使用新型催化剂合成萘丁美酮。通过与文献报道路线的对比，在超声波作用下合成此药反应时间由原先的13.5h缩短到7.5h，产率由23.9%提高到39.4%，具体反应过程如下：方法3：β-萘甲醚在AlCl3存在下与丙烯睛反应，生成3-(6-甲氧基-2-萘基)丙睛，再与CH3Cl的格氏试剂反应，产物经水解得蔡丁美酮，两步反应总产率约45%，具体反应过程如下：药代动力学口服后以非酸性前体药在十二指肠被吸收，经肝脏转化为主要活性产物6-甲氧基-2-萘乙酸（6-MNA）。Tmax为4～6h。与食物或牛奶同服可增加吸收率，使6-MNA的血浆浓度峰值增加1/3。每日一次用药大约在3～6d达到稳态。6-MNA的PPB可达99%，Vd为75L。6-MNA在体内分布广泛，主要分布在肝脏、肺、心和肠道，易于扩散至滑膜组织、滑液、纤维囊组织和各种炎性渗出物中。可进入乳汁和胎盘。6-MNA的清除T1/2在年轻人为23h，在老年人为30h。6-MNA的稳态血药浓度不受肾功能的影响。老年人达到的血浆浓度高于年轻人，然而每日一次给药不会引起药物蓄积。6-MNA经肝转化为非活性产物，80%从尿排泄，10%从粪便排泄。适应症各种急、慢性炎性关节炎、软组织风湿病、运动性软组织损伤、扭伤和挫伤等。其他还可治疗如手术后疼痛、外伤后疼痛、牙痛、拔牙后疼痛、痛经等。规格片剂：0.25g;0.5g。胶囊：0.2g;0.25g。分散片剂：0.5g。干混悬剂：0.5g。用法用量成人口服，每次1g，qd，睡前服。体重不足50kg的成人可以每日0.5g为起始剂量，逐渐增加至有效剂量。对严重或持续症状，或急性加重期，可另外增加0.5～1g，清晨给药;儿童用量尚未建立;肾功能不全时应适当减少剂量。不良反应1.不良反应发生率约为15%。可见恶心、呕吐、消化不良、腹泻、腹痛、便秘或大便隐血试验阳性、眩晕、头痛、耳鸣、疲乏、失眠、神经过敏、嗜睡、过敏性皮疹和瘙痒、血管神经性水肿、黄疸等。2.偶可发生消化性溃疡、肝功能异常、高血压、贫血、凝血功能障碍、血小板减少症、脉管炎、假卟啉病。极少见血尿、蛋白尿，甚至可导致急性肾衰、间质性肾炎、肾病综合征和肾乳头坏死、哮喘、呼吸困难、过敏性肺炎和特发性间质性肺炎等。药物相互作用患者在使用本品的同时，接受口服抗凝血剂、乙内酰脲类、抗惊厥药或磺酰脲类降糖药，可增加后者的血药浓度。如必须同服，要调整剂量。注意事项1.活动性消化性溃疡或出血者、严重肝功能异常者、孕妇及哺乳期妇女，对本品或阿司匹林及其他非甾体类抗炎药物过敏者禁用。2.肾功能减低者、有心力衰竭或水肿史、高血压患者、肝脏疾病患者、血友病、vonWillebrand病、严重血小板减少症（血小板计数少于50000/mm3）、使用抗凝药物的患者、大量饮酒者及儿童慎用。3.用药前后及用药期间应监测急性期反应物[如红细胞沉降速度（ESR）或C-反应蛋白]、血常规和大便隐血试验，血清钠、钾、血尿素氮和肌酐、丙氨酸氨基转移酶孕妇及哺乳期妇女用药妊娠末3个月不推荐使用萘丁美酮。主要参考资料[1]方正等.萘丁美酮的合成工艺改进.中国药科大学学报.2004,35(1):90～91.[2]刘等.萘丁美酮和尼美舒利治疗类风湿关节炎疗效和安全性的比较.中国新药与临床杂志.2002,21(10):588-591.[3]任娟清主编.实用药物手册.济南：山东科学技术出版社.2012.第759-760[4]蒋锦良,张士灵,季大洪主编.常用新药手册.济南：山东科学技术出版社.2000.[5]周文,周序斌,韩文修主编.最新药物手册.济南：山东科学技术出版社.2005.[6]陈小全等.萘丁美酮合成的改进.有机化学.2010,30(7):1069～1071.[7]尤田粑等.合成萘丁美酮的新方法.中国医药工业杂志.1996.27(8):339-340.[8]许景峰,杨本明主编.临床处方药物手册.南京：江苏科学技术出版社.2009.用途具有抗炎、镇痛、解热的作用，用于风湿病的治疗