硫酸氯吡格雷

硫酸氯吡格雷为氯吡格雷的硫酸盐，其在医药方面是一种抗血小板活性药物。氯吡格雷是血小板聚集抑制剂，通过选择性地与血小板表面腺苷酸环化酶偶联的 ADP受体结合而不可逆地抑制血小板的聚集，可减少血管中血栓形成，其作用强度和耐受性 高，所以副作用很少，进而逐渐替代阿司匹林和噻氯匹定。

1)称取2-噻吩乙胺12.7g(0.1mol)和N-苄基-2-(2-氯苯基)-2-羰基乙酰胺19.8g(0.1mol)，加入到250mL反应瓶中，再加入甲苯120mL，组装好Dean-Stark脱水装置，加热搅拌回流反应，反应温度为110℃。TLC跟踪监测，显示原料消失，将反应液降温至20～30℃，减压蒸干溶剂，得到亚胺中间体粗产品，该粗产品用乙醇重结晶得纯品亚胺中间体27.9g，收率90.9％。

2)称取步骤1)所得亚胺中间体12.3g(0.04mol)加入200mL不锈钢高压反应釜中，再加入甲醇80mL搅拌溶解，加入14mg(R)-BINAP-[Rh(COD)Cl]₂催化剂，底物催化剂的摩尔比为5000/1。向反应釜中通入4MPa的氢气，在25℃温度下搅拌反应24小时，蒸馏除去溶剂。通过柱层析，分离纯化得到手性仲胺中间体11.9g，收率96.3％，对映体过量值为大于99％。

3)称取步骤2)所得仲胺中间体9.27g(0.03mol)溶于60mL二氯甲烷。反应瓶中加入浓度为35％的多聚甲醛70mL和浓硫酸7mL，搅拌溶解，降温至0℃。向反应瓶中缓慢滴加仲胺中间体的二氯甲烷溶液，2小时滴加完毕，升温至25℃左右搅拌反应；当TLC显示原料反应完全后，将反应液中缓慢倒入100mL水中，搅拌静置分层，水层用二氯甲烷80mL萃取两次，合并有机层，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干得氯吡格雷游离碱8.8g，收率91.4％，对映体过量值为99％。

4)称取步骤3)所得氯吡格雷游离碱8.03g(0.025mol)溶于40mL丙酮中，冷却至0℃，缓慢滴加2.5g 98％浓硫酸，然后在0℃搅拌18小时，过滤，丙酮洗涤。在35℃条件下，真空干燥10小时，即得硫酸氢氯吡格雷白色固体 9.62g，收率91.8％，e.e值为99.5％。