乐伐替尼

乐伐替尼(lenvatinib)，商品名:Lenvima，为一种口服多靶点酪氨酸激酶(RTK)抑制剂，除抑制促血管生成和致癌信号通路相关ＲTK外，还能够选择性抑制血管内皮生长因子(VEGF)受体的激酶活性，包括VEGF1、VEGF2、VEGF3，以及FGFR、PDGFRα、KIT和RET。该药于2015年2月13日获美国FDA批准上市，用于治疗局部复发或转移性、放射性碘难治性、进展性的分化型甲状腺癌(DTC)。乐伐替尼是一种多靶点TKI，靶向作用于血管内皮生长因子（VEGF）受体VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3。除了它们正常的细胞功能，乐伐替尼还抑制参与病理性血管生成，肿瘤生长和癌症进展的其他TKI，包括纤维母细胞生长因子受体（FGFR）1~4，血小板衍生生长因子受体α(PDGFRα)、KIT和RET。体外试验中，其作用于VEGFR2、VEGFR3最有效，IC50分别为4nM和5.2nM，对VEGFR1作用效果稍弱，为22nM；作用于VEGFR2、VEGFR3比作用于FGFR1、PDGFRα/β选择性高10倍左右。晚期实体瘤患者Ⅰ期临床试验剂量递增研究显示:本品能显著改变循环内皮细胞(CEC)和循环祖细胞(CEP)的数量，与本药的治疗具有相关性。另一项Ⅰ期临床试验显示:肿瘤收缩和本品的生物标志物水平(VEGF，SDF1α和VEGFR2)、乐伐替尼剂量变化具有显著相关性。乐伐替尼（Lenvatinib）是由日本卫材株式会社Eisai研发的一种甲状腺癌药物，代码：E7080，属口服多受体酪氨酸激酶（RTK）抑制剂，抑制血管内皮生长因子(VEGF)受体VEGFR1(FLT1)，VEGFR2(KDR)，和VEGFR3(FLT4)的激酶活性。Lenvatinib还抑制牵连其他RTKs病理性血管生成，肿瘤生长，和癌进展除了它们的正常细胞功能，包括纤维母细胞生长因子(FGF)受体FGFR1，2，3，和4；血小板衍生生长因子受体α (PDGFRα)，KIT，和RET。
【适应症】乐伐替尼适用于有局部地复发或转移，进展性，放射性碘-难治性分化型甲状腺癌患者的治疗。
2015年2月13日，美国FDA批准的抗癌药乐伐替尼（Lenvatinib）用于治疗甲状腺癌。Lenvatinib属于多靶点酶抑制剂，可以抑制VEGFR2和VEGFR3 (vascular endothelial growth factor receptor, 血管内皮生长因子受体)。Lenvatinib商品名Lenvima。
2015年5月20日，欧洲药品管理局(EMA)批准Lenvatinib用于侵袭性、局部晚期或转移性分化型（乳头状、滤泡型、Hurthle型）甲状腺癌(DTC) 治疗。在试验中，以乐伐替尼治疗的放射性碘难治性DTC患者在疾病未进展的情况下存活的中值时间为18个月，相比之下，那些服用安慰剂的患者其存活中值时间仅为3个月。
乐伐替尼在欧洲将与拜耳的激酶抑制剂索拉菲尼（商品名：多吉美）相竞争，后者在2014年及2013年分别被EMA与美国 FDA批准治疗放射性碘难治疗性DTC。当时，索拉菲尼被报道是40年来上市用于难治性DTC的首款靶向治疗药物。乐伐替尼在瑞士、韩国、加拿大、新加坡、俄罗斯、澳大利亚及巴西的上市申请也在审评当中。
有关甲状腺癌药物乐伐替尼（Lenvatinib）的药理作用，临床评价，适应症信息由Chemicalbook的彤彤编辑整理（2015-09-22）。1.吸收
乐伐替尼口服给药后，血药浓度达峰时间（tmax）通常在给药后1~4h。伴随食物给药不影响其吸收程度，但会减慢吸收速率，中位tmax从2h延迟至4h。对于实体瘤患者，乐伐替尼单剂量和多剂量每天给药1次，剂量范围从3.2~32mg，乐伐替尼最大血药浓度（Cmax）和体内药-时曲线下面积（AUC）随剂量成比例增加，中位积蓄指数0.96（20mg）~1.54（6.4mg）。2.分布
乐伐替尼与人血浆蛋白的体外结合范围为98%~99%（0.3~30μg?mL-1）。在体外，乐伐替尼血-血浆浓度比值范围为0.589~0.608（0.1~10μg?mL-1）。根据体外数据，乐伐替尼为P-糖蛋白（P-gp）和乳腺癌耐药蛋白（BCRP）的底物，但非有机阴离子转运蛋白1（OAT1）、OAT3，有机阴离子转运多肽1B1（OATP1B1）、OATP1B3，有机阳离子转运蛋白1（OCT1）、OCT2，或胆盐输出泵（BSEP）的底物。
3.消除
Cmax后血浆浓度呈双指数下降。乐伐替尼末端消除半衰期约为28h。
4.代谢
CYP3A是乐伐替尼的主要代谢酶之一。在人中被鉴定的乐伐替尼主要代谢途径为酶学(CYP3A和醛氧化酶)和非酶学过程。
5.排泄
单次给予放射性标记乐伐替尼至6例有实体瘤患者后10d，在粪和尿中消除放射性分别约64%和25%。1.其他药物对乐伐替尼的影响
（1）CYP3A、P-gp和BCRP抑制剂
酮康唑（400mg剂量，给药时间18d）可使乐伐替尼（第5天单剂量给药）AUC和Cmax分别增加15%和19%。
（2）4.1.2P-gp抑制剂
利福平（600mg单剂量给药）可以使乐伐替尼（24mg单剂量给药）的AUC和Cmax分别增加31%和33%。
（3）CYP3A和P-gp诱导剂
利福平（600mg剂量，给药时间21d）可使乐伐替尼（第15天24mg单剂量给药）AUC增加18%，Cmax无变化。
2.乐伐替尼对其他药物的影响
（1）CYP3A4或CYP2C8底物
乐伐替尼和CYP3A4底物咪达唑仑或CYP2C8底物瑞格列奈间没有预计中显著的药物-药物相互作用风险。
（2）CYP或UDP-葡萄糖醛酸转移酶(UGT)底物的体外研究
①乐伐替尼抑制CYP2C8、CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A，但乐伐替尼的暴露增加不会影响安全性。乐伐替尼不抑制CYP2A6和CYP2E1。乐伐替尼诱导CYP3A，但乐伐替尼的暴露降低不太可能影响疗效。乐伐替尼不诱导CYP1A1、CYP1A2、CYP2B6和CYP2C9。
②乐伐替尼直接抑制葡萄糖醛酸转移酶UGT1A1和UGT1A4，目前此发现的临床意义还不明确。乐伐替尼对UGT1A6，UGT1A9，UGT2B7或醛氧化酶表现出小或无的抑制作用。乐伐替尼不诱导UGT1A1，UGT1A4，UGT1A6，UGT1A9，或UGT2B7。
（3）药物转运系统底物的体外研究
乐伐替尼抑制OAT1、OAT3、OCT1、OCT2、OATP1B1和BSEP，目前此发现的临床意义还不明确。乐伐替尼对OATP1B3显示有小或无抑制作用。1.晚期放射性-碘难治性分化型甲状腺癌
2.晚期或转移性肾细胞癌推荐剂量为24mg，po，qd，可与食物同服，持续服药直至疾病进展或不可接受毒性的发生。每日同一时间服药。如果漏服且超过12h，跳过此剂量，按下次服药时间服药即可。
严重肝肾功能损伤患者(CLcr＜30mL?min-1):本品的推荐剂量为14mg?d-1。   图1为乐伐替尼  乐伐替尼最常见的不良反应有高血压、疲劳、头痛、关节痛、肌肉痛、食欲降低、呕吐、手足综合征、腹痛等。此外，可引起肝损伤、肾损伤、心衰、血栓、蛋白尿、胃肠穿孔等严重不良反应;还可能具有生殖毒性和胚胎毒性。1.以3-氯-4-氨基苯酚(1)和氯甲酸苯酯(2)为起始原料，在吡啶催化下经酰化反应得到N-(2-氯-4-羟基苯基)氨基甲酸苯酯(3)，3与环丙胺发生酰胺化反应得到1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙脲(4)，4与喹啉衍生物5经O-烃化反应后再与甲磺酸成盐得到乐伐替尼。合成路线如下所示。

图2为乐伐替尼的合成路线图1 2.以2-甲氧基-4-氨基苯甲酸甲酯为起始原料，经缩合、高温环合、氯代及氨解4步反应制得中间体4-氯-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(6);以4-氨基-3-氯苯酚为起始原料，经酰化、成脲2步反应制得中间体1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙基脲(10);中间体6和10经亲核取代反应得到目标化合物乐伐替尼。

图3为乐伐替尼的合成路线图2Lenvatinib (E7080)是一种多靶点抑制剂，作用于VEGFR2(KDR)/VEGFR3(Flt-4)最有效，IC50为4 nM/5.2，对VEGFR1/Flt-1作用效果稍弱，作用于VEGFR2/3比作用于FGFR1， PDGFRα/β选择性高10倍左右。Phase 3。E7080有效抑制血管生成，也显著抑制VEGF/KDR和SCF/KIT信号通路。根据体外受体酪氨酸和丝/苏氨酸激酶实验, E7080抑制Flt-1, KDR, 和Flt-4 时，IC50分别为22, 4.0 和5.2 nM。 除了这些激酶, E7080也抑制FGFR1和PDGFR 酪氨酸激酶，作用于FGFR1, PDGFRα 和PDGFRβ时，IC50分别为46, 51和 100 nM。 E7080 分别作用于由VEGF和VEGF-C刺激的HUVECs，有效抑制VEGFR2和VEGFR3磷酸化，IC50分别为0.83 nM和0.36 nM。 最新研究显示用 1 μM 和10 μM E7080 处理，通过抑制FGFR和PDGFR信号通路，而明显抑制细胞迁移和入侵。E7080按30和100 mg/kg剂量口服给药处理 H146 移植瘤模型，抑制H146肿瘤生长，这种作用存在剂量依赖性，按100 mg/kg剂量时导致肿瘤衰退。而且, E7080按 100 mg/kg剂量处理，比VEGF抗体和Imatinib处理，更加降低微脉管密度。E7080是口服有效的多靶点激酶抑制剂。[1]许佳音,郑建洪.乐伐替尼的药理和临床评价[J].中国新药杂志,2016,25(07):725-727.
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