珠氯噻醇
| 中文名称 | 珠氯噻醇 |
|---|---|
| 中文同义词 | 珠氯噻醇;珠氯噻醇琥珀酸盐;ZUCLOPENTHIXOL (1.0 MG/ML IN METHANOL);珠氯噻醇醋酸酯C |
| 英文名称 | Zuclopenthixol |
| 英文同义词 | 4-[3-[(9Z)-2-Chloro-9H-thioxanthene-9-ylidene]propyl]-1-piperazineethanol;4-[3-[(Z)-2-Chloro-9H-thioxanthen-9-ylidene]propyl]-1-piperazineethanol;cis-Clopenthixol;(Z)-4-(3-(2-Chlorothioxanthen-9-ylidene)propyl)-1-piperazineethanol;Clopentixol cis-(Z)-;Clopixol;Einecs 258-758-5;Unii-47isu063sg |
| CAS号 | 53772-83-1 |
| 分子式 | C22H25ClN2OS |
| 分子量 | 400.96 |
| EINECS号 | 258-758-5 |
| 相关类别 | Heterocycles;Intermediates & Fine Chemicals;Isotope Labelled Compounds;Pharmaceuticals;Sulfur & Selenium Compounds |
| Mol文件 | 53772-83-1.mol |
| 结构式 |  |
珠氯噻醇 性质
| 熔点 | 56-60°C |
|---|---|
| 沸点 | 577.4±50.0 °C(Predicted) |
| 密度 | 1.289±0.06 g/cm3(Predicted) |
| 储存条件 | -20°C Freezer, Under Inert Atmosphere |
| 溶解度 | 可溶于氯仿（少许）、甲醇（少许） |
| 形态 | 固体 |
| 酸度系数(pKa) | 14.96±0.10(Predicted) |
| 颜色 | 白色至类白色 |
| CAS 数据库 | 53772-83-1 |
珠氯噻醇是一种硫杂蒽衍生物，为氯哌噻吨的顺式异构体，通过阻断多巴胺受体起作用，具有显著的抗精神病作用和特异的镇静作用，尤其适用于精神分裂症病人，具有抗哌醋甲酯引起的刻板症作用，并有抗阿扑吗啡的作用，本品能抑制条件回避反应与僵住症，比氯丙嗪强10倍。珠氯噻吨急性毒性和慢性毒性均较低，治疗剂量下未发现毒性；对育龄妇女使用时无特别需要注意的毒性；无致突变性和致癌性等毒性，但偶见锥体外系反应、运动困难、静坐不能、胃肠功能和心脏传导障碍、唾液和汗腺分泌失调、胆汁淤积、癫痫发作、角膜或晶体混浊、闭经、溢乳等，用药开始阶段易出现疲倦。
珠氯噻醇抗胆碱作用弱，而抗组胺作用强，能抑制条件回避反应与僵住症，适用于治疗有焦虑和幻觉症状的精神病、类妄想狂-幻觉型精神分裂症、青春期痴呆、躁狂及焦虑周期性精神病；精神因素引起的不安、兴奋、精神错乱，脑萎缩过程，外伤后的精神病、震颤谚妄等，尤其适用于老年病人，已在欧洲、拉美及加拿大、墨西哥等30余国上市。珠氯噻醇为硫杂蒽类抗精神病药，通过阻断多巴胺受体起作用。可对抗哌甲酯引起的刻板症状，作用较氯丙嗪强;抗阿扑吗啡作用与氟哌啶醇相同；可抑制条件回避反应，作用较氯丙嗪强;还有抗胆碱及抗组胺作用，但抗胆碱作用弱，抗组胺作用强。氟哌噻吨为一安全、高效的硫杂蒽类抗精神分裂症药，通过阻断D2受体而发挥较强的抗精神病作用，是氯普噻吨的4～8倍，而镇静作用较弱，同时有抗焦虑、抗抑郁作用。口服片剂4小时达峰，t1/2为35小时。其癸酸酯制剂注射后血峰浓度可维持7天左右，t1/2为19天，该药的生物利用度为40%。适用于治疗急性、慢性分裂症;对精神分裂症的思维及感知觉障碍（如妄想、幻觉）有较好疗效，可改善慢性症患者的症状，长期用药可预防恢复期患者的症状复发；其长效制剂适用于慢性分裂症的维持治疗，小剂量有稳定情绪、抗抑郁和抗焦虑作用，可用于抑郁症及抑郁性神经症；另外，对于癫痫、老年性痴呆、精神发育迟滞、酒依赖伴发精神症状有效；还可用于躁狂症、双相情感障碍的躁狂发作，能较快控制兴奋、躁动、多语等症状；还可用于偏执性精神病、脑萎缩过程及外伤后的精神障碍等。
氟哌噻吨主要不良反应为锥体外系症状，表现为肌张力增高、震颤、静坐不能；偶可见口干、便秘、头晕和失眠，对心、肝、肾、造血系统未见明显毒性作用。严重心、肝、肾等器官或系统疾病患者，急性酒精、巴比妥、阿片中毒和昏迷状态的患者，循环衰竭，恶病质，嗜铬细胞瘤，及对本品中任何成分过敏者禁用。口服后3～6h达最高血清浓度，绝对生物利用度为25%。本品及其代谢物的体内分布容积与其他安定剂相似，在肝、肺、肠和肾中浓度高，在大脑中浓度低得多。本品主要通过在硫上氧化，在侧链的氮上脱烷基以及结合成葡糖醛酸苷而代谢，在器官内不异构化。本品大部分从尿、粪中排出;小量从肾脏排出。血清清除半衰期约20h。1）2-氯-9-烯丙基-9-噻吨醇的制备：将100.00g (0.405mol) 2-氯-9-噻吨酮溶于600mL四氢呋喃中，20℃-30℃搅拌，然后加入镁粉26g，碘1g，滴入烯丙基氯65g(0.855mol)，40℃-50℃下反应2h，冷却后向反应液中滴加20％氯化钠水溶液1000ml，搅拌10min，过滤不溶物，然后用二氯甲烷萃取2 次，每次500ml，合并有机相，用水500ml洗涤，分出有机层，干燥后过滤，将滤液浓缩除 去溶剂，得到105.40g 2-氯-9-烯丙基-9-噻吨醇。
2）2-氯-9-(2-亚丙烯基)噻吨的制备：将100.00g (0.346mol) 2-氯-9-烯丙基-9-噻吨醇溶于100ml甲苯中，将溶液加热至40℃， 将1.34g(0.017mol)的乙酰氯溶于41.19g(0.403mol)的乙酸酐中滴加至上述溶液中，使温度控制在40℃左右，滴加完毕，加热使反应温度升至50℃-55℃反应直至TLC监测反应 完全，减压浓缩将溶剂蒸出，得到94.01g2-氯-9-(2-亚丙烯基)噻吨。
3）珠氯噻醇的制备：取2-氯-9-(2-亚丙烯基)噻吨和N-(2-羟乙基) 哌嗪加入1L四口烧瓶中，搅拌升温至100℃反应，TLC监测至反应完全。真空油泵减压浓缩过量的N-(2-羟乙基)哌嗪，温度控制在100℃-135℃，油泵真空度在0.2-1mmHg。蒸馏完毕，向所得油状物中加入400ml的苯和100ml的水，70℃搅拌15min，分液，再用100ml 的水洗涤有机相，同时温度控制在60℃-70℃，分液；萃取、抽滤、、无水硫酸钠干燥、滤液减压浓缩得 109.32g珠氯噻醇，具体反应过程如下：
图1为珠氯噻醇的合成路线大部分不良反应是剂量依赖性的，在治疗初期不良反应的频率和严重程度最大，继续治疗可减少。
1. 心血管系统：常见直立性低血压、低血压、心动过速或心悸。另可见血液循环障碍、造血功能障碍、心脏传导阻滞。
2.精神、神经系统：极常见锥体外系反应，尤其在治疗初期，包括震颤、肌张力过高、静坐不能、运动功能减退、肌张力障碍、迟发性运动障碍、步态异常、急性运动障碍、眼动危象。另可见嗜睡、失眠、注意力不集中、抑郁、头晕、头痛、焦虑、紧张、激越、情感淡漠、健忘、异常梦境、食欲减退、幻觉、精神错乱、抽搐、共济失调及癫痫发作。有出现神经阻滞剂恶性综合征的报道。
3. 代谢及内分泌系统：常见体重增加、体重减少，少见口渴。另可见唾液分泌失调。
4. 呼吸系统：少见鼻充血、呼吸困难。
5. 肌肉骨骼系统：极常见肌无力。
6. 泌尿系统：常见排尿障碍、女性经期紊乱、男性勃起功能障碍。少见男子乳腺发育、女性非产后泌乳、阴道干燥、闭经、尿潴留。
7. 肝脏：出现短暂轻微的肝功能改变、肝炎、黄疸。
8. 胃肠系统：极常见口干。常见唾液增多、便秘、呕吐、腹泻、恶心。少见腹痛。
9. 皮肤：常见多汗、光敏反应、瘙痒症。少见皮疹。可见汗腺分泌失调。
10. 眼：常见视力调节异常、视力异常。可见散瞳、角膜或晶体混浊。
11. 其他：常见疼痛，少见昏厥、疲劳、潮红、过敏反应、胆汁淤积。1. 可增加酒精、巴比妥及其他中枢神经系统抑制药物的作用。
2. 能增强降压药的作用。
3. 能减弱左旋多巴和肾上腺素类药物的作用。
4. 与甲氧氯普胺和哌嗪合用可增加锥体外系症状的发生。
5. 与锂盐合用，可引起脑损害、锥体外系反应、运动障碍。
6. 可影响胰岛素、葡萄糖的作用，糖尿病患者应调整剂量。1. 患有惊厥性障碍、严重肝病或心血管病者，应慎用本品。
2. 出现神经阻滞剂恶性综合征除了立刻停药外，最重要的是采用一般支持疗法和对症治疗。丹曲林可能有用。
3. 本品会影响驾驶车辆和操作机器能力。
4. 孕期和哺乳期妇女使用应权衡利弊。妊娠晚期或生产时使用本品，新生儿可出现中毒症状。FDA对本药的妊娠安全性分级为C级。
5. 尚无儿童用药经验，不推荐儿童使用本品。
有关珠氯噻醇的概述、药理作用、药代动力学、用途、不良反应、药物相互作用、合成路线等是由Chemicalbook的旭艳编辑整理。（2016-04-14）用于急性和慢性精神分裂症及其他精神病，尤其伴幻觉、妄想、思维紊乱以及激越、不安、敌意和攻击等症状者。急性酒精、巴比妥、阿片中毒和昏迷状态的患者，循环衰竭，恶病质，嗜铬细胞瘤，及对本品中任何成分过敏者禁用。
珠氯噻醇抗胆碱作用弱，而抗组胺作用强，能抑制条件回避反应与僵住症，适用于治疗有焦虑和幻觉症状的精神病、类妄想狂-幻觉型精神分裂症、青春期痴呆、躁狂及焦虑周期性精神病；精神因素引起的不安、兴奋、精神错乱，脑萎缩过程，外伤后的精神病、震颤谚妄等，尤其适用于老年病人，已在欧洲、拉美及加拿大、墨西哥等30余国上市。珠氯噻醇为硫杂蒽类抗精神病药，通过阻断多巴胺受体起作用。可对抗哌甲酯引起的刻板症状，作用较氯丙嗪强;抗阿扑吗啡作用与氟哌啶醇相同；可抑制条件回避反应，作用较氯丙嗪强;还有抗胆碱及抗组胺作用，但抗胆碱作用弱，抗组胺作用强。氟哌噻吨为一安全、高效的硫杂蒽类抗精神分裂症药，通过阻断D2受体而发挥较强的抗精神病作用，是氯普噻吨的4～8倍，而镇静作用较弱，同时有抗焦虑、抗抑郁作用。口服片剂4小时达峰，t1/2为35小时。其癸酸酯制剂注射后血峰浓度可维持7天左右，t1/2为19天，该药的生物利用度为40%。适用于治疗急性、慢性分裂症;对精神分裂症的思维及感知觉障碍（如妄想、幻觉）有较好疗效，可改善慢性症患者的症状，长期用药可预防恢复期患者的症状复发；其长效制剂适用于慢性分裂症的维持治疗，小剂量有稳定情绪、抗抑郁和抗焦虑作用，可用于抑郁症及抑郁性神经症；另外，对于癫痫、老年性痴呆、精神发育迟滞、酒依赖伴发精神症状有效；还可用于躁狂症、双相情感障碍的躁狂发作，能较快控制兴奋、躁动、多语等症状；还可用于偏执性精神病、脑萎缩过程及外伤后的精神障碍等。
氟哌噻吨主要不良反应为锥体外系症状，表现为肌张力增高、震颤、静坐不能；偶可见口干、便秘、头晕和失眠，对心、肝、肾、造血系统未见明显毒性作用。严重心、肝、肾等器官或系统疾病患者，急性酒精、巴比妥、阿片中毒和昏迷状态的患者，循环衰竭，恶病质，嗜铬细胞瘤，及对本品中任何成分过敏者禁用。口服后3～6h达最高血清浓度，绝对生物利用度为25%。本品及其代谢物的体内分布容积与其他安定剂相似，在肝、肺、肠和肾中浓度高，在大脑中浓度低得多。本品主要通过在硫上氧化，在侧链的氮上脱烷基以及结合成葡糖醛酸苷而代谢，在器官内不异构化。本品大部分从尿、粪中排出;小量从肾脏排出。血清清除半衰期约20h。1）2-氯-9-烯丙基-9-噻吨醇的制备：将100.00g (0.405mol) 2-氯-9-噻吨酮溶于600mL四氢呋喃中，20℃-30℃搅拌，然后加入镁粉26g，碘1g，滴入烯丙基氯65g(0.855mol)，40℃-50℃下反应2h，冷却后向反应液中滴加20％氯化钠水溶液1000ml，搅拌10min，过滤不溶物，然后用二氯甲烷萃取2 次，每次500ml，合并有机相，用水500ml洗涤，分出有机层，干燥后过滤，将滤液浓缩除 去溶剂，得到105.40g 2-氯-9-烯丙基-9-噻吨醇。
2）2-氯-9-(2-亚丙烯基)噻吨的制备：将100.00g (0.346mol) 2-氯-9-烯丙基-9-噻吨醇溶于100ml甲苯中，将溶液加热至40℃， 将1.34g(0.017mol)的乙酰氯溶于41.19g(0.403mol)的乙酸酐中滴加至上述溶液中，使温度控制在40℃左右，滴加完毕，加热使反应温度升至50℃-55℃反应直至TLC监测反应 完全，减压浓缩将溶剂蒸出，得到94.01g2-氯-9-(2-亚丙烯基)噻吨。
3）珠氯噻醇的制备：取2-氯-9-(2-亚丙烯基)噻吨和N-(2-羟乙基) 哌嗪加入1L四口烧瓶中，搅拌升温至100℃反应，TLC监测至反应完全。真空油泵减压浓缩过量的N-(2-羟乙基)哌嗪，温度控制在100℃-135℃，油泵真空度在0.2-1mmHg。蒸馏完毕，向所得油状物中加入400ml的苯和100ml的水，70℃搅拌15min，分液，再用100ml 的水洗涤有机相，同时温度控制在60℃-70℃，分液；萃取、抽滤、、无水硫酸钠干燥、滤液减压浓缩得 109.32g珠氯噻醇，具体反应过程如下：
图1为珠氯噻醇的合成路线大部分不良反应是剂量依赖性的，在治疗初期不良反应的频率和严重程度最大，继续治疗可减少。
1. 心血管系统：常见直立性低血压、低血压、心动过速或心悸。另可见血液循环障碍、造血功能障碍、心脏传导阻滞。
2.精神、神经系统：极常见锥体外系反应，尤其在治疗初期，包括震颤、肌张力过高、静坐不能、运动功能减退、肌张力障碍、迟发性运动障碍、步态异常、急性运动障碍、眼动危象。另可见嗜睡、失眠、注意力不集中、抑郁、头晕、头痛、焦虑、紧张、激越、情感淡漠、健忘、异常梦境、食欲减退、幻觉、精神错乱、抽搐、共济失调及癫痫发作。有出现神经阻滞剂恶性综合征的报道。
3. 代谢及内分泌系统：常见体重增加、体重减少，少见口渴。另可见唾液分泌失调。
4. 呼吸系统：少见鼻充血、呼吸困难。
5. 肌肉骨骼系统：极常见肌无力。
6. 泌尿系统：常见排尿障碍、女性经期紊乱、男性勃起功能障碍。少见男子乳腺发育、女性非产后泌乳、阴道干燥、闭经、尿潴留。
7. 肝脏：出现短暂轻微的肝功能改变、肝炎、黄疸。
8. 胃肠系统：极常见口干。常见唾液增多、便秘、呕吐、腹泻、恶心。少见腹痛。
9. 皮肤：常见多汗、光敏反应、瘙痒症。少见皮疹。可见汗腺分泌失调。
10. 眼：常见视力调节异常、视力异常。可见散瞳、角膜或晶体混浊。
11. 其他：常见疼痛，少见昏厥、疲劳、潮红、过敏反应、胆汁淤积。1. 可增加酒精、巴比妥及其他中枢神经系统抑制药物的作用。
2. 能增强降压药的作用。
3. 能减弱左旋多巴和肾上腺素类药物的作用。
4. 与甲氧氯普胺和哌嗪合用可增加锥体外系症状的发生。
5. 与锂盐合用，可引起脑损害、锥体外系反应、运动障碍。
6. 可影响胰岛素、葡萄糖的作用，糖尿病患者应调整剂量。1. 患有惊厥性障碍、严重肝病或心血管病者，应慎用本品。
2. 出现神经阻滞剂恶性综合征除了立刻停药外，最重要的是采用一般支持疗法和对症治疗。丹曲林可能有用。
3. 本品会影响驾驶车辆和操作机器能力。
4. 孕期和哺乳期妇女使用应权衡利弊。妊娠晚期或生产时使用本品，新生儿可出现中毒症状。FDA对本药的妊娠安全性分级为C级。
5. 尚无儿童用药经验，不推荐儿童使用本品。
有关珠氯噻醇的概述、药理作用、药代动力学、用途、不良反应、药物相互作用、合成路线等是由Chemicalbook的旭艳编辑整理。（2016-04-14）用于急性和慢性精神分裂症及其他精神病，尤其伴幻觉、妄想、思维紊乱以及激越、不安、敌意和攻击等症状者。急性酒精、巴比妥、阿片中毒和昏迷状态的患者，循环衰竭，恶病质，嗜铬细胞瘤，及对本品中任何成分过敏者禁用。